肠道菌群失调与肝硬化

刘春光，毛德文

(1．广西田东县中医院，广西田东531500;2．广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023)

肝硬化是慢性肝病进程中的一个发展阶段，肠道菌群失调是其发生和发展的重要机制之一。肝硬化患者由于肝脏功能障碍、肝细胞解毒功能下降、宿主抵抗力降低、门脉高压形成等因素，导致肠－肝屏障受损，当肠道内菌群失调时，使有害阴性杆菌大量繁殖、裂解，释放大量内毒素，绕过肝脏直接进入体循环，从而并发各种细菌感染、内毒素血症和脓毒血症等。长期或反复的肠道菌群失调致内毒素升高，对肝脏造成进一步损害，可加剧肝功能障碍、门脉高压症、肝性脑病和肝肾综合征的发生，从而影响肝硬化预后。现本文就肠道菌群与肝硬化的关系作一概述。

1 肠道菌群与肝脏

在人类胃肠道中有无数的微生物，人类肠道菌群约有100余种菌属，400余菌种，菌数约为1012～1013个/g粪便，其中有拟杆菌属、乳酸杆菌属、梭菌属、梭形杆菌属、双歧杆菌、消化链球菌属、消化球菌、大肠杆菌和韦永球菌［1］。在生理条件下，细菌在胃肠道中的入口被限制在肠腔，构成一个共生的肠道微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池，对人体发挥其有益的作用。在异常条件下，肠道细菌易位，则会导致恶性循环，出现各种病理生理表现，并可以观察到从肠道细菌的迁移管腔肠系膜肠节点或其他肠道外的站点［2］。肠道菌群可在肠道内产生酶和维生素类等营养物质，由肝脏代谢，合成人体所需的诸多物质。肝脏将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用或排出体外，还能清除肠源性细菌、真菌等。

肝脏与肠道菌群系统在解剖位置上相互关联，通过门静脉及肠系膜淋巴系统，而且在功能上也存在密切的关系［3］。肠道血液回流形成门静脉系统进入肝脏，构成肝脏80%的血供，肠源性毒素如内毒素脂多糖和肠道菌群产物需要肝脏依赖其固有免疫系统发挥防御作用。肝脏调节代谢和免疫应答，又通过胆汁分泌和肠肝循环影响肠道功能。它们的病理生理学联系被表述为“肠－肝轴”。肠道菌群失调及肠壁通透性增加，通过免疫反应，与肝脏病变有着密切的联系。肝功能不全与肠道菌群失调呈正相关［4］。当肝脏受到损伤后，由于肝脏合成功能下降，补体生成不足，补体的免疫调节作用减弱，枯否细胞吞噬功能受损，不能有效地清除来自门静脉和体循环的细菌及其代谢产物如内毒素，加之肝病时肠屏障功能受损也可使大量细菌和内毒素经由门静脉和淋巴系统直接侵入体循环，加重细菌易位和出现肠源性内毒素血症。肠肝循环是肝脏氧化反应和肠道菌群还原反应相互影响的结果，有研究表明肝脏病变可能破坏肝－肠轴平调，引起肠道菌群改变，导致肝功能进一步损害［5］。

2 肠道菌群对肝硬化患者的影响

肝硬化患者发生肠道微生态失调的原因主要有:①胆汁分泌减少或成分改变。②肝硬化患者白蛋白合成减少，导致肠道水肿、动力功能下降，蠕动减慢;并发门脉高压时，肠道水肿程度加重，甚至淤血、缺血和缺氧，致使肠壁微绒毛受损，局部抵抗力下降，肠黏膜清除能力减退，易使致病菌过度生长和外来菌定植。③肝硬化患者免疫功能低下，削弱了对肠道非优势菌的免疫防御和清除能力。④抗生素的不合理使用导致二重感染，制酸剂不合理应用，肠道缺血 －再灌注损伤［6］。肠道微生态处于平调状态时肠道菌群对人体宿主有较多的有利作用，但处在失调情况下则可能引发一系列严重的后果。

肝硬化患者存在不同程度的肠道菌群失调。肠道菌群失调与肝硬化病情严重程度呈相关性，其因果关系不甚清楚［7－8］。肠道菌群失调后，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死。吴旭等［9］亦认为肝硬化患者的肠道菌群失调与细菌易位之间存在的种群相关性，肝硬化患者肠道中双歧杆菌、类杆菌、真杆菌－直肠梭菌、肠球菌、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌6种细菌数量及构成比发生改变，但是肠道微生态的这种变化与肝硬化不同病因及疾病严重程度之间无明显相关性。肝硬化患者肠道菌群失调的主要表现为结肠菌群中细菌的总数增多，特别是某些杆菌显著增多，而正常结肠肠内占优势的厌氧菌数量显著减少，此外还有正常位于结肠内及小肠下的某种菌种上行定居及繁衍［10］。有研究表明肝硬化患者肠道中大量细菌发生改变，肠杆菌属明显增加，双歧杆菌及乳酸杆菌属明显减少，提示肠道微生态可能失调，也可能有发生肠道内细菌移位的倾向而引起机会感染。肝硬化患者应用益生菌可以改善肠道菌群失调，同时可预防感染的发生［11］。自发性细菌感染是肝硬化常见的并发症之一，包括自发性细菌性腹膜炎、菌血症和积脓，这些因素提高了肝硬化的发病率和病死率［12］。肠道来源的链球菌也可能是肝硬化患者肠道感染的来源之一，并且肝硬化患者肠道微生态失调情况与肝硬化病情严重程度有显著相关性，肝硬化患者肠道链球菌比例与患者Child－Pugh评分呈正相关，而肠道毛螺菌科细菌比例则随着患者Child－Pugh评分增加而逐渐降低，提示毛螺菌可能有潜在的益生菌功能，对机体有一定保护作用［13］。

3 治 疗

肠道菌群失调与肝损伤两者之间存在着密切的联系，二者互为因果，因此恢复肠道菌群平调，维持肠道屏障的完整性，抑制产生内毒素的数量，减少氨的产生、及时清除血氨，对于肝硬化的治疗具有重要意义。肠道微生态调节治疗有必要作为肝硬化患者综合治疗中不可或缺的一个方面，着重于预防，兼顾治疗。目前采用多种调节肠道微生态的治疗方法，并取得了一定的效果。针对肠道菌群失调的治疗原则包括:①积极治疗原发病，纠正可能的诱发因素;②调整机体的免疫功能和营养不良状态;③合理应用微生态制剂;④必要时使用针对优势致病菌种的抗生素。

3.1 微生态制剂 微生态制剂主要分为益生菌、益生元和合生元三类。目前临床上应用最多的是益生菌和益生元，许多研究者将微生态制剂用于肝硬化的治疗，疗效显著。肠道细菌过度繁殖和细菌易位，会产生大量内毒素损伤肝细胞，益生菌主要通过调节肠道菌群来维持肠道微生态的平调［14］。有研究证实益生菌可以改善肝硬化患者肝功能，并能有效地治疗肝性脑病［15－16］。

江丰等［17］给肝硬化患者口服肠道益生菌制剂后，用ELISA法检测血浆脂多糖连接蛋白(LBP)水平，同时检测血生化指标的变化。结果发现肝硬化患者LBP、血清总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶水平均显著降低。表明肠道益生菌制剂可以降低LBP水平，改善肝脏生化指标。宋爱玲等［18］认为肝硬化组患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌减少，益生菌制剂能够促进和维持肠道菌群的生态平调，有效改善肝硬化患者肠道菌群失调，并降低血浆内毒素水平，改善患者的肝功能。陈渝萍等［19］认为应用微生态制剂双歧三联活菌胶囊对治疗肝硬化有协同促进作用，可以明显改善患者的肠道菌群分布，且对肝硬化患者具有一定的免疫调节作用。乳果糖具有选择性刺激肠道有益菌的生长作用，从而抑制肠杆菌科细菌的繁殖，改善肠道微生态失调状态［20］。

3.2 中医药治疗 姜春燕等［21］运用中药复方通腑颗粒(由厚朴 15 g、大黄10 g、积实10 g、木香10 g、陈皮10 g、青皮10 g、黄芪15 g、当归10 g)口服治疗肝硬化失代偿期肠道菌群失调患者24例，每天3次，治疗2周。研究结果显示肝硬化患者治疗前与正常对照组比较，肠黏膜通透性、血浆内毒素水平显著升高，肠道双歧杆菌数量减少，肠杆菌数量增多。治疗2周后，通腑颗粒组血浆内毒素水平、尿中乳果糖排出率较治疗前显著降低。通腑颗粒可使肝硬化患者的肠黏膜屏障功能得到一定程度的改善，但对已经形成的肠黏膜细胞的萎缩、破坏等结构改变未能发挥作用。王菲等［22］认为中药解毒益气汤能清除肠源性内毒素，其作用机制可能是抑制肠道革兰阴性菌群的活跃，改善肠壁炎性水肿，减少内毒素的产生和肠壁吸收等。贾德兴等［23］用芪黄口服液(熟大黄5 g、黄芪9 g、木香4 g、苯甲酸钠0．3%、蔗糖10%)治疗肝硬化肠道菌群紊乱患者35例，研究结果显示芪黄口服液能改善肠道菌群比例，使肠道厌氧菌数量增加，减少肠源性内毒素的产生、吸收，显著降低血浆内毒素水平，具有减轻肝损伤和改善病情的作用。有研究指出大黄能够通过提高肠道有益菌数量和降低有害菌数量而改善肝硬化患者肠道微生态，降低血清炎症细胞因子水平，对肝硬化肠道菌群的紊乱有明显的纠正作用。其机制可能和大黄能直接抑制大肠埃希菌及葡萄球菌、肠球菌、变形杆菌等繁殖有关。另外，大黄还能通过刺激胆汁酸排泄，调节肠道 pH 值，抑制外籍菌［24－25］。

4 结 语

综上所述，肠道菌群与肝硬化有着重要的联系，肠道菌群在肝硬化的发生发展中起了不可忽视的作用。目前研究证实肝硬化患者多数存在肠道菌群失调，肠道菌群失调又可进一步加重肝硬化。这就为临床上肝硬化等慢性肝病的治疗提供了理论基础，让更多的人了解到在治疗肠道菌群失调同时，适当地调整肠道菌群，才更有利于疾病的治疗。尽管目前人们对于肠道菌群失调与肝硬化的关系已有一定认识，但仍有许多问题亟待解决。肠道菌群与肝硬化相互作用机制尚不确切，如果能明确引起两者变化的启动机制并进行干预，纠正失调的菌群结构，发挥中草药的优势，预防肠道菌群失调的相关疾病的发生，将为临床上诊疗提供新的思路。

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