新型抗血小板药物vorapaxar的研究进展

李萌宇(综述),黄 晶(审校)

近年来,血栓性疾病(thrombotic disease)已成为严重威胁人类健康的重要疾病。血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病,可引起心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常等心血管疾病,其病因及发病机制十分复杂,迄今尚未完全明确。有研究表明,血小板过度活化在血栓形成及血栓性疾病的发生、发展中起到重要作用,临床上常使用抗血小板聚集、抗凝、溶栓及介入手术疗法等来达到治疗的目的。而口服抗血小板聚集药物是目前抗血栓治疗的主要策略,典型代表是氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗。阿司匹林可抑制环氧合酶-1(COX-1)和阻碍TXA2的生成,氯吡格雷可抑制P2Y12的ADP受体,两者都减少血小板活化和聚集。多通道并行阻断血小板聚集对比单用阿司匹林,可在各种心血管疾病患者中更多地减少缺血性心血管事件发生,但双联抗血小板药物疗法也会增加出血风险[1]。同时,阿司匹林作为二级预防基础药物,可减少高危患者心肌梗死、心源性猝死及脑卒中,但在规律服用治疗剂量阿司匹林的情况下,仍有心脑血管事件的发生,被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance)。氯吡格雷为前体物质,产生活性代谢产物需经生物转化,其最大程度抑制血小板作用出现在服药至少6 h后,而且其血小板抑制逆转缓慢,停药后血小板功能恢复至少需要5 d,临床上也有氯吡格雷抵抗的现象发生。针对上述情况,目前各大制药公司研制了多种新型抗血小板药物,以弥补传统抗血小板聚集药物的不足。

Vorapaxar商品名Zontivity,是美国默沙东公司研制开发的一种新型抗血小板药物,为蛋白酶激活受体1拮抗剂,其在动脉粥样硬化斑块和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后常发生的再狭窄过程中的血管修复作用已在试验中被证实,成为抗血小板治疗的新选择[2]。2014年5月,美国FDA批准其上市,主要用于有心脏病发作史的患者以及下肢动脉栓塞患者。也可加至标准疗法,用于有心脏病发作病史但无中风病史或短暂性脑缺血发作病史的患者群体,以降低动脉粥样硬化事件[3]。本文从药理学、药代学、试验研究及安全性和耐受性方面对本药进行了阐述。

1 药理学和作用机制

作为一种天然M2-受体拮抗剂(喜巴辛)的人工合成模拟物[3],vorapaxar是一种首创的、口服有效、非蛋白、高选择性、具有强大竞争力的蛋白酶激活受体1拮抗剂(PAR-1)[4],是一种具有可逆性的凝血酶受体拮抗剂。一定剂量的vorapaxar可抑制凝血酶受体激活肽(TRAP)诱导的血小板聚集。vorapaxar可能在不影响凝血酶生成纤维蛋白能力的条件下产生抗血小板作用[2,5]。此外,vorapaxar不影响ADP、TXA2、胶原介导的血小板聚集,也不影响凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间[6]。

2 药物动力学和药效学

vorapaxar可有效地抑制凝血酶诱导的血小板聚集,通过口服迅速而完全地被胃肠道吸收,在负荷剂量下,抗血小板作用峰值为服药后2 h[7]。临床上,食物会增加暴露组药物的延迟吸收,但是其影响微乎其微。此外,抑酸剂也会在vorapaxar的暴露组药物吸收和最大血清浓度中产生不显著的临床差异,因此,进食及抑酸剂不影响其药物吸收[8-9]。

vorapaxar的代谢主要由细胞色素P450(CYP)3A4酶介导,代谢主要通过胆道和胃肠道,清除的主要途径是粪便,极少量通过肾脏排泄(少于给予剂量的5%)[1]。vorapaxar的清除缓慢,半衰期超过7 d(159～311 h),其药代动力学和药效学在民族中的差异尚未被列入研究[10]。对于vorapaxar的药物过量目前尚无已知解毒剂[9]。

3 试验研究

临床1期和2期试验结果表明,vorapaxar对血小板聚集有显著的抑制作用,具有降低缺血事件再发的可能性,并且没有明显的出血不良反应。接受PCI治疗的动脉粥样硬化患者在标准治疗下同时服用vorapaxar,可能获得潜在的临床益处[11]。

在1期试验中进行了vorapaxar剂量的研究[2,10,12-14]:首次负荷剂量为5、10、20和40 mg及维持剂量0.5、1.0和2.5 mg/d的vorapaxar分别给予患者晨起服用。在20 mg和40 mg的首次负荷剂量组,在服药后1 h后即产生了>80%的血小板抑制作用；只有2.5 mg/d维持剂量组,在7 d产生>80%的血小板抑制作用[10]。研究发现,一次负荷剂量40 mg,维持剂量2.5 mg/d在第28 d产生有效的血小板抑制作用[12],这种剂量也在随后的2、3期试验中应用。基于以上研究,服用vorapaxar首剂40 mg,维持剂量2.5 mg/d的患者在随访中,无明显不良反应[2,13]；在未服用首剂仅服用维持剂量的患者中,其对于缺血性事件的二级预防也被证明是安全有效的[14]。

在此基础上,vorapaxar进入了两个大型的3期前瞻性临床研究,第1个是凝血酶受体拮抗剂在动脉粥样硬化缺血性事件的二级预防中的应用(TRA 2°P)-TIMI50试验[14-17]。此试验是一个随机、多国、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,意在评价接受了动脉粥样硬化标准治疗的患者长期服用vorapaxar的安全性和有效性。共有26 499例患者被纳入试验,这些罹患心脑血管或外周动脉疾病的患者根据疾病类型被随机分组,试验组每日服用vorapaxar 2.5 mg,安慰机组服用安慰剂对照,为期30个月。vorapaxar与安慰剂组相比,显著减少主要疗效终点事件(复合型心血管死亡、心肌梗死、中风、紧急冠状动脉血运重建术),但增加了中至重度出血的风险,包括颅内出血。试验进行后2年,数据及安全监测委员会终止了对有中风病史或有中风风险的患者治疗的研究。有缺血性卒中患者服用vorapaxar的安全性和有效性在这个试验的一个亚组中进行了具体的评估,结果显示,接受标准抗血小板治疗的现有卒中患者,加入vorapaxar增加了颅内出血的风险,且对主要血管事件没有改善,包括缺血性中风。而对于无中风史及中风风险的患者,在标准抗血小板治疗的基础上,加用vorapaxar可以降低心血管死亡率和缺血性事件风险。这一作用在年龄<75岁且体重≥60 kg的患者中最为显著,因此,对于这类患者人群,vorapaxar治疗的收益可能大于相关中重度出血风险。而对于体重<60 kg的患者,则建议慎用vorapaxar,因为此类人群可能有更高的出血风险。

第2个是凝血酶原抑制剂在急性冠脉综合征患者中应用以减少临床事件发生的研究(TRACER)[2,15,18-19]。这仍是一个随机、多中心、双盲的临床试验,目的是评价高风险的非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE ACS)患者在接受标准护理的同时服用vorapaxar的有效性。12 944例NSTE ACS患者在标准护理下随机分组,药物组首日服用负荷剂量40 mg,后每日2.5 mg的vorapaxar与安慰剂组对照。每组各约有87%的患者应用双联抗血小板聚集药物,40%的患者应用至少100 mg/d的阿司匹林。中位疗程为379 d,比既往二联抗血小板研究中的疗程长。试验进行到2年时,主要终点事件包括心血管疾病、心肌梗死、卒中、复发性缺血所致的再入院或由紧急冠状动脉血运重建术引起。次要终点事件包括心血管死亡、心肌梗死及卒中。这个试验的终止是由于药物组的主要出血并发症风险增加,包括颅内出血。药物组主要终点事件风险降幅轻微但具有显著性,次要终点事件的减少主要得益于自发性心肌梗死的减少。

4 安全性和耐受性

在2期试验中,首剂服用40 mg vorapaxar及维持剂量2.5 mg/d的患者,其心肌梗死后溶栓治疗(TIMI)的主要及次要出血率并无增加[11]。

在3期临床试验中,采用GUSTO标准评价发现,药物组致死性出血发生率未见显著增加,但颅内出血发生率是安慰剂组的3～4倍,所以vorapaxar禁用于中风、短暂性脑缺血(TIA)以及脑出血患者。与基线时应用噻吩并吡啶类的亚组患者相比,基线时未应用噻吩并吡啶类的亚组患者,在应用vorapaxar后疗效较好,并且GUSTO标准评价发现中至重度出血发生率较低。

5 小结

vorapaxar是蛋白酶激活受体1的一种竞争性、选择性强拮抗剂,而蛋白酶激活受体1是人体血小板上主要的凝血酶受体,抑制该受体成为了心肌梗死后长期二级预防的一个新的治疗靶点。vorapaxar可有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集,阻止血栓形成,从而降低心血管病死亡率和缺血性事件发生风险。在3期前瞻性临床试验过程中,vorapaxar被发现可减少急性冠脉综合征后的血栓性事件,但同时vorapaxar也被发现有发生中至重度颅内出血的可能,所以被禁应用于卒中、短暂性脑缺血(TIA)以及脑出血患者。目前临床医生在抗血小板药物三联治疗方面方法有限,而抗血小板聚集药物和抗凝药物之间的相互替换、明确最佳的药物、剂量和疗程等,则成为日后有价值的研究方向。

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