依诺肝素不同用法在瑞替普酶治疗急性心肌梗死中的临床研究

陈雪斌等

[摘要] 目的 探讨依诺肝素不同用法对瑞替普酶治疗急性心肌梗死的疗效及安全性。 方法 将90例急性心肌梗死患者按入院顺序分层随机分为A、B、C组，每组30例，依诺肝素用法：A组溶栓前先静脉推注30 mg，溶栓结束后即刻1 mg/kg皮下注射；B组溶栓前1 mg/kg皮下注射；C组溶栓结束后即刻1 mg/kg皮下注射；3组患者均维持皮下注射依诺肝素每12小时1次，治疗5～8 d。观察3组患者溶栓60 min及90 min的临床再通率、出血并发症。 结果 60 min临床再通率A组为83.3%、B组为63.3%、C组为60.0%，A组60 min临床再通率明显高于B组和C组（P<0.05），B组和C组差异无统计学意义（P>0.05）。90 min临床再通率A组为90.0%、B组为86.7%、C组为83.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。3组均无大出血发生，出血发生率A组为13.3%、B组为10.0%、C组为10.0%，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 应用瑞替普酶治疗急性心肌梗死，溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可缩短冠状动脉再通时间，且严重出血并发症无增加。

[关键词] 依诺肝素；瑞替普酶；急性心肌梗死；冠状动脉再通

[中图分类号] R972 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）01（b）-0075-03

20世纪80年代一系列大规模临床试验确立了溶栓在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）治疗中的核心地位，虽然近年来急诊冠状动脉内支架置入术（percutaneous coronary intervention，PCI）技术的快速发展使溶栓在AMI治疗中的应用有所减少，但因其对技术要求高，作为基层医院溶栓仍然是AMI再灌注治疗的重要手段。特别是目前国产第三代溶栓剂瑞替普酶（瑞通立）的上市，进一步提高了溶栓治疗的效果。瑞替普酶可联合低分子肝素（LMWH）应用，使溶栓治疗更加方便快捷。但LMWH作为瑞替普酶的辅助治疗，临床研究应用方法多样[1-2]，且由于其品种多样，制作工艺不同，其抗凝疗效亦有差异，可能会影响溶栓效果。故本研究采用有充分循证医学证据的依诺肝素，观察其不同应用方法对瑞替普酶治疗AMI的效果及安全性的影响，以指导临床应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年6月～2013年5月收治的90例首次急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，按入院顺序分层随机分为A、B、C组，每组30例，3组患者的性别、年龄、发病至溶栓时间、合并危险因素（高血压、糖尿病、吸烟）等资料差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。入选标准：①胸痛持续时间≥30 min；心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2 mV或两个肢体导联ST段抬高≥0.1 mV。②发病12 h内。③年龄<75岁。④已签署溶栓风险知情同意书。排除标准：①既往有任何时间的脑出血病史，6个月内缺血性脑卒中或TIA，3个月内的严重头部闭合性创伤，4周内的内脏出血等。只要符合2010年制订的《急性心肌梗死诊断及治疗指南》静脉溶栓禁忌证者除外。②严重肝肾功能不全。③既往曾行PCI或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）。

表1 3组一般临床资料的比较

1.2 治疗方法

3组患者均给予常规治疗，溶栓前阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷300 mg口服。溶栓前及溶栓后12 h给予泮托拉唑40 mg静脉滴注，预防消化道出血。其他药物如他汀类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、硝酸酯类等按2010年制订的《急性心肌梗死诊断及治疗指南》要求应用。瑞替普酶用法：18 mg+18 mg分两次静脉注射，每次缓慢推注2 min以上，两次间隔为30 min，注射时应用单独的静脉通路。依诺肝素用法：A组溶栓前先静脉推注30 mg，溶栓结束后即刻1 mg/kg皮下注射；B组溶栓前1 mg/kg皮下注射；C组溶栓结束后即刻1 mg/kg皮下注射；3组患者均维持皮下注射依诺肝素每12小时1次，治疗5～8 d。

1.3 观察指标

1.3.1 60 min及90 min临床再通率 血管再通的临床间接判定指标[3]：①60～90 min抬高的ST段至少回落50%；②TnT（I）峰值提前至发病12 h内，CK-MB酶峰提前到14 h内；③2 h内胸痛症状明显缓解；④治疗后2～3 h出现再灌注心律失常。符合上述2条或2条以上指标即可判断为血管再通，但仅有第3和第4条者除外。

1.3.2 出血并发症 TIMI出血分级标准[4]。大出血：①颅内出血；②明显出血导致血红蛋白下降≥5 g/dl（或血细胞比容下降>15%）。小出血：①自发血尿、呕血，可观察到的出血导致血红蛋白下降3～5 g/dl（或血细胞比容下降10%～15%）；②未观察到的出血，血红蛋白下降4～5 g/dl（或血细胞比容下降12%～15%）。轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白下降<3 g/dl。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组冠状动脉临床再通率的比较

60 min临床再通率A组为83.3%（25/30），B组为63.3%（19/30），C组为60.0%（18/30），A组明显高于B组和C组，差异有统计学意义（P<0.05），B组和C组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。90 min临床再通率A组为90.0%（27/30），B组为86.7%（26/30），C组为83.3%（25/30），A组高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），B组和C组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 3组出血并发症的比较

A组共发生出血并发症4例，发生率为13.3%，其中1例达小出血标准，为呕血、便血，血细胞比容下降10%；余3例为轻微出血，1例为上消化道出血，1例为肉眼血尿，1例为牙龈出血。B组共发生出血并发症3例，发生率为10.0%，其中1例为上消化道出血，1例为牙龈出血，1例为血管穿刺处血肿，均为轻微出血。C组共发生出血并发症3例，发生率为10.0%，1例为上消化道出血，1例为鼻腔出血，1例为牙龈出血，均为轻微出血。3组出血并发症比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组均无大出血发生，发生出血的患者经治疗均治愈出院，1个月后随访均无异常。

3 讨论

AMI是心血管疾病中的急危重症，一旦发生AMI，极有可能在很短的时间就危及生命，因此，“时间就是心肌，时间就是生命”。及时再灌注治疗是患者存活与否及影响生活质量的关键。瑞替普酶作为第三代溶栓药物，它是天然组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的缺失突变体。与阿替普酶相比，它可以分散到血栓内部，渗透性溶栓，从而提高溶栓速度，并且其半衰期较阿替普酶长，可通过静脉注射给药，并可与LMWH联合应用。ExTRACT-TIMI 25研究为LMWH与瑞替普酶联合应用提供了证据[5]，并明确推荐应用依诺肝素。依诺肝素其活性作用点为独特的1，6-脱水环状结构，使其具有区别于其他LMWH的药理学特征[6]。故本研究采用依诺肝素，观察其不同应用方法对瑞替普酶溶栓的疗效及安全性的影响。

本研究结果显示，3组患者溶栓90 min临床再通率均在80%以上，与Smalling等[7]的研究及国内瑞替普酶的Ⅱ期研究[8]结论一致。90 min临床再通率A组高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），60 min临床再通率A组明显高于B组和C组，差异有统计学意义（P<0.05），提示溶栓前先静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可加快溶栓速度，缩短冠状动脉再通时间，最大限度地挽救濒临坏死的心肌，改善预后。在出血并发症方面，3组仅1例出现小出血，其余为轻微出血，无大出血及死亡事件发生，A组出血发生率高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），A组出血发生率与李成洋等[9]报道的相近（13.3% vs 14.6%），提示溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量是安全可靠的。3组中共发生消化道出血4例，发生率为4.44%，分析原因有老年女性、低体重、慢性胃病史、长期饮酒史等，故对于有上述危险因素的患者，需密切观察出血并发症，并及时调整抗凝方案。

综上所述，AMI溶栓治疗中，瑞替普酶联合依诺肝素是一种高效、安全的溶栓组合。溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可加快溶栓速度，缩短冠状动脉再通时间，且严重出血并发症无增加。但由于本研究样本所限，今后尚需大规模、多中心的临床对照研究，以确定静脉给予30 mg依诺肝素负荷量的安全性，为临床推广应用提供更多的依据。另外由于不同的LMWH间在分子量范围、抗Ⅹa/抗Ⅱa比值等有所不同，能否将依诺肝素联合瑞替普酶的方案推广到其他种类的LMWH，仍需进一步临床研究证实。

[参考文献]

[1] 熊素春，李文虎，郭秋兰，等.不同时段应用低分子量肝素钙在瑞替普酶治疗急性心肌梗死中的临床研究[J].中国医师进修杂志，2012，35（6）：4-6.

[2] 陈春红，陈彦霞，尹博英，等.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死再灌注治疗的有效性与安全性研究[J].中国急救医学，2007，27（5）：427-429.

[3] 中华医学会心血管病学分会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，38（8）：679.

[4] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for actue myocardial infarction.Results of the Thrombolysis in Myocardial infarction （TIMI），Phase Ⅱ Trial[J].Ann Inter Med，1991，115（4）：256-265.

[5] Giraldez RR，Nicolau JC，Corbalan R，et al.Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1566-1573.

[6] 中国医师协会心血管内科医师分会.依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（1）：82-85.

[7] Smalling RW，Bode C，Kalbfleish J，et al.More rapid，complete，and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infaretion：RAPID Investigators[J].Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[8] 瑞替普酶Ⅱ期临床试验协作组.注射用瑞替普酶（派通欣）治疗急性心肌梗死有效性及安全性临床研究[J].中国心血管病研究杂志，2004，2（3）：171-174.

[9] 李成洋，苗志林，李占全，等.国产瑞替普酶联合磺达肝癸钠治疗不同时间窗心肌梗死41例[J].临床心血管病杂志，2013，29（3）：212-214.

（收稿日期：2013-10-09 本文编辑：郭静娟）

2.2 3组出血并发症的比较

A组共发生出血并发症4例，发生率为13.3%，其中1例达小出血标准，为呕血、便血，血细胞比容下降10%；余3例为轻微出血，1例为上消化道出血，1例为肉眼血尿，1例为牙龈出血。B组共发生出血并发症3例，发生率为10.0%，其中1例为上消化道出血，1例为牙龈出血，1例为血管穿刺处血肿，均为轻微出血。C组共发生出血并发症3例，发生率为10.0%，1例为上消化道出血，1例为鼻腔出血，1例为牙龈出血，均为轻微出血。3组出血并发症比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组均无大出血发生，发生出血的患者经治疗均治愈出院，1个月后随访均无异常。

3 讨论

AMI是心血管疾病中的急危重症，一旦发生AMI，极有可能在很短的时间就危及生命，因此，“时间就是心肌，时间就是生命”。及时再灌注治疗是患者存活与否及影响生活质量的关键。瑞替普酶作为第三代溶栓药物，它是天然组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的缺失突变体。与阿替普酶相比，它可以分散到血栓内部，渗透性溶栓，从而提高溶栓速度，并且其半衰期较阿替普酶长，可通过静脉注射给药，并可与LMWH联合应用。ExTRACT-TIMI 25研究为LMWH与瑞替普酶联合应用提供了证据[5]，并明确推荐应用依诺肝素。依诺肝素其活性作用点为独特的1，6-脱水环状结构，使其具有区别于其他LMWH的药理学特征[6]。故本研究采用依诺肝素，观察其不同应用方法对瑞替普酶溶栓的疗效及安全性的影响。

本研究结果显示，3组患者溶栓90 min临床再通率均在80%以上，与Smalling等[7]的研究及国内瑞替普酶的Ⅱ期研究[8]结论一致。90 min临床再通率A组高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），60 min临床再通率A组明显高于B组和C组，差异有统计学意义（P<0.05），提示溶栓前先静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可加快溶栓速度，缩短冠状动脉再通时间，最大限度地挽救濒临坏死的心肌，改善预后。在出血并发症方面，3组仅1例出现小出血，其余为轻微出血，无大出血及死亡事件发生，A组出血发生率高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），A组出血发生率与李成洋等[9]报道的相近（13.3% vs 14.6%），提示溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量是安全可靠的。3组中共发生消化道出血4例，发生率为4.44%，分析原因有老年女性、低体重、慢性胃病史、长期饮酒史等，故对于有上述危险因素的患者，需密切观察出血并发症，并及时调整抗凝方案。

综上所述，AMI溶栓治疗中，瑞替普酶联合依诺肝素是一种高效、安全的溶栓组合。溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可加快溶栓速度，缩短冠状动脉再通时间，且严重出血并发症无增加。但由于本研究样本所限，今后尚需大规模、多中心的临床对照研究，以确定静脉给予30 mg依诺肝素负荷量的安全性，为临床推广应用提供更多的依据。另外由于不同的LMWH间在分子量范围、抗Ⅹa/抗Ⅱa比值等有所不同，能否将依诺肝素联合瑞替普酶的方案推广到其他种类的LMWH，仍需进一步临床研究证实。

[参考文献]

[1] 熊素春，李文虎，郭秋兰，等.不同时段应用低分子量肝素钙在瑞替普酶治疗急性心肌梗死中的临床研究[J].中国医师进修杂志，2012，35（6）：4-6.

[2] 陈春红，陈彦霞，尹博英，等.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死再灌注治疗的有效性与安全性研究[J].中国急救医学，2007，27（5）：427-429.

[3] 中华医学会心血管病学分会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，38（8）：679.

[4] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for actue myocardial infarction.Results of the Thrombolysis in Myocardial infarction （TIMI），Phase Ⅱ Trial[J].Ann Inter Med，1991，115（4）：256-265.

[5] Giraldez RR，Nicolau JC，Corbalan R，et al.Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1566-1573.

[6] 中国医师协会心血管内科医师分会.依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（1）：82-85.

[7] Smalling RW，Bode C，Kalbfleish J，et al.More rapid，complete，and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infaretion：RAPID Investigators[J].Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[8] 瑞替普酶Ⅱ期临床试验协作组.注射用瑞替普酶（派通欣）治疗急性心肌梗死有效性及安全性临床研究[J].中国心血管病研究杂志，2004，2（3）：171-174.

[9] 李成洋，苗志林，李占全，等.国产瑞替普酶联合磺达肝癸钠治疗不同时间窗心肌梗死41例[J].临床心血管病杂志，2013，29（3）：212-214.

（收稿日期：2013-10-09 本文编辑：郭静娟）

2.2 3组出血并发症的比较

A组共发生出血并发症4例，发生率为13.3%，其中1例达小出血标准，为呕血、便血，血细胞比容下降10%；余3例为轻微出血，1例为上消化道出血，1例为肉眼血尿，1例为牙龈出血。B组共发生出血并发症3例，发生率为10.0%，其中1例为上消化道出血，1例为牙龈出血，1例为血管穿刺处血肿，均为轻微出血。C组共发生出血并发症3例，发生率为10.0%，1例为上消化道出血，1例为鼻腔出血，1例为牙龈出血，均为轻微出血。3组出血并发症比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组均无大出血发生，发生出血的患者经治疗均治愈出院，1个月后随访均无异常。

3 讨论

AMI是心血管疾病中的急危重症，一旦发生AMI，极有可能在很短的时间就危及生命，因此，“时间就是心肌，时间就是生命”。及时再灌注治疗是患者存活与否及影响生活质量的关键。瑞替普酶作为第三代溶栓药物，它是天然组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的缺失突变体。与阿替普酶相比，它可以分散到血栓内部，渗透性溶栓，从而提高溶栓速度，并且其半衰期较阿替普酶长，可通过静脉注射给药，并可与LMWH联合应用。ExTRACT-TIMI 25研究为LMWH与瑞替普酶联合应用提供了证据[5]，并明确推荐应用依诺肝素。依诺肝素其活性作用点为独特的1，6-脱水环状结构，使其具有区别于其他LMWH的药理学特征[6]。故本研究采用依诺肝素，观察其不同应用方法对瑞替普酶溶栓的疗效及安全性的影响。

本研究结果显示，3组患者溶栓90 min临床再通率均在80%以上，与Smalling等[7]的研究及国内瑞替普酶的Ⅱ期研究[8]结论一致。90 min临床再通率A组高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），60 min临床再通率A组明显高于B组和C组，差异有统计学意义（P<0.05），提示溶栓前先静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可加快溶栓速度，缩短冠状动脉再通时间，最大限度地挽救濒临坏死的心肌，改善预后。在出血并发症方面，3组仅1例出现小出血，其余为轻微出血，无大出血及死亡事件发生，A组出血发生率高于B组和C组，但差异无统计学意义（P>0.05），A组出血发生率与李成洋等[9]报道的相近（13.3% vs 14.6%），提示溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量是安全可靠的。3组中共发生消化道出血4例，发生率为4.44%，分析原因有老年女性、低体重、慢性胃病史、长期饮酒史等，故对于有上述危险因素的患者，需密切观察出血并发症，并及时调整抗凝方案。

综上所述，AMI溶栓治疗中，瑞替普酶联合依诺肝素是一种高效、安全的溶栓组合。溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可加快溶栓速度，缩短冠状动脉再通时间，且严重出血并发症无增加。但由于本研究样本所限，今后尚需大规模、多中心的临床对照研究，以确定静脉给予30 mg依诺肝素负荷量的安全性，为临床推广应用提供更多的依据。另外由于不同的LMWH间在分子量范围、抗Ⅹa/抗Ⅱa比值等有所不同，能否将依诺肝素联合瑞替普酶的方案推广到其他种类的LMWH，仍需进一步临床研究证实。

[参考文献]

[1] 熊素春，李文虎，郭秋兰，等.不同时段应用低分子量肝素钙在瑞替普酶治疗急性心肌梗死中的临床研究[J].中国医师进修杂志，2012，35（6）：4-6.

[2] 陈春红，陈彦霞，尹博英，等.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死再灌注治疗的有效性与安全性研究[J].中国急救医学，2007，27（5）：427-429.

[3] 中华医学会心血管病学分会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，38（8）：679.

[4] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for actue myocardial infarction.Results of the Thrombolysis in Myocardial infarction （TIMI），Phase Ⅱ Trial[J].Ann Inter Med，1991，115（4）：256-265.

[5] Giraldez RR，Nicolau JC，Corbalan R，et al.Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1566-1573.

[6] 中国医师协会心血管内科医师分会.依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（1）：82-85.

[7] Smalling RW，Bode C，Kalbfleish J，et al.More rapid，complete，and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infaretion：RAPID Investigators[J].Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[8] 瑞替普酶Ⅱ期临床试验协作组.注射用瑞替普酶（派通欣）治疗急性心肌梗死有效性及安全性临床研究[J].中国心血管病研究杂志，2004，2（3）：171-174.

[9] 李成洋，苗志林，李占全，等.国产瑞替普酶联合磺达肝癸钠治疗不同时间窗心肌梗死41例[J].临床心血管病杂志，2013，29（3）：212-214.

（收稿日期：2013-10-09 本文编辑：郭静娟）