乳腺癌DCE—MR表现与生物学预后因子的相关性

王盈盈　常晓丹

【摘要】 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，严重危害女性健康。ER、PR、Her-2、Ki67、PCNA等生物学指标在评价乳腺癌的生物学行为和预后方面的作用日益肯定。随着动态增强磁共振的广泛应用，MRI也从单纯的形态学诊断向形态和功能并重的方向发展，在乳腺癌的早期检出、疗效评价和患者预后等方面显现出明显优势。本文就乳腺癌动态增强磁共振表现参数与生物学预后因子之间的相关性进行简要综述。

【关键词】 乳腺癌； 动态增强磁共振； 预后因子

近年来，随着社会竞争压力的增大，生活方式的西方化，我国女性乳腺癌的患病率逐年增加，且有年轻化趋势，30～40岁年龄组患病人数呈明显增长趋势[1]，严重危害女性健康。因此，乳腺癌的早期发现和早期诊断对提高患者十年生存率和生活质量非常重要。雌激素受体（estrogen，ER）、孕激素受体（progesterone，PR）、Her-2、Ki67、PCNA等已经成为乳腺癌患者的常规检查指标，它们在乳腺癌的发生、发展中起着重要作用。肿瘤的病理组织学特征是其影像学表现的基础，决定影像学表现。MR作为一种无创性检查方法，在乳腺癌的筛查、诊断、分期和治疗中具有巨大的优越性。与乳腺X线（mammography）摄影相比，MR对病变的检出不受乳腺腺体密度的影响，并且能够反映病灶内部的血流特点；与超声相比，MR能够提供高空间分辨率的图像，不受操作者主观因素的影响；与乳腺X线和超声相比，MR在早期乳腺癌和微小癌灶的检出中具有较高的敏感性。术前行DCE-MR（Dynamic enhanced magnetic resonance，DCE-MR）检查不仅可以明确诊断，而且可以观察病灶周围胸壁、皮肤等软组织的受侵情况，为临床医生选择手术方式提供充分依据。术后行DCE-MR检查可以较敏感、准确的发现残留病灶，鉴别肿瘤复发、术后和放疗后瘢痕等。动态增强磁共振不仅能够显示病灶的形态学特点，而且能够揭示癌灶的血流动力学特征。关于乳腺癌磁共振影像学表现参数与预后因子的相关性，国内外研究者做了许多研究，本文就乳腺癌DCE-MR表现参数与生物学预后因子间的相关性进行综述。

1 生物学预后因子

乳腺癌化疗对机体有明显的毒副反应，但在筛选不需要化疗的低危人群时，传统预后因素肿瘤大小、组织学类型及分级、淋巴结状态、患者年龄等并不能提供足够的信息[2]。近年来，分子生物学指标成为人们研究的热点，如ER、PR、Her-2、Ki67、PCNA等，部分预后因子已经成为患者常规检查指标，其在乳腺癌的临床诊断和治疗中有不可替代的作用。生物学预后因子是从分子角度检测基因或蛋白的表达，其不仅可以用于评估乳腺间质浸润，还可以鉴别乳腺导管增生和导管原位癌、乳腺腺病和浸润性导管癌，而且能够指导临床治疗方案的选择，评估患者预后等[3]。目前关于乳腺癌生物学预后因子的研究，主要包括：ER、PR、Her-2、Ki67，PCNA，还有P53、VEGF、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator，uPA）、纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）等。

1.1 ER、PR ER是雌激素受体、PR是孕激素受体，其存在于正常乳腺上皮细胞内，当细胞发生癌变，会出现ER、PR的部分或全部缺失。根据ER、PR的有无可将乳腺癌分为激素依赖性乳腺癌和非激素依赖性乳腺癌。ER、PR的阳性表达说明乳腺癌细胞仍具有激素依赖性生长的特性，能够在一定程度上指导临床内分泌治疗[4]。ER、PR双阳性患者对内分泌治疗敏感，疗效相对较好，而单阳的患者易出现局部复发和远处转移，预后相对较差。有研究结果显示ER、PR与年轻乳腺癌的预后也是相关的[5]。现如今，通常将ER、PR与其他预后因子一起共同评价乳腺癌患者的预后情况。

1.2 Her-2基因 Her-2基因即人类表皮生长因子-2，又称“C-erbB-2”基因，位于染色体17q21带，是一种编码185Ku酪氨酸激酶糖蛋白的原癌基因，具有酪氨酸激酶的活性，可以促进细胞的有丝分裂和蛋白水解酶的分泌。Her-2主要在胚胎时期表达，在正常组织中，Her-2的表达相对较低[6]，当受到内外环境因素的刺激时，Her-2基因无限增殖便导致肿瘤细胞的恶性转化和增殖失调。有研究证明Her-2的过表达，与肿瘤的侵袭和复发呈正相关[2]。

1.3 ki67 ki67抗原是学者在增殖细胞中发现的一种核抗原，分子量在320-359之间，能够反应细胞的增殖情况[7]。在细胞周期中，除了Go期以外，它存在于所有阶段，且半衰期相对较短[8]，脱离细胞周期后迅速被降解。目前Ki67已成为检测肿瘤细胞增殖活性较为可靠的指标之一。有研究表明，Ki67的表达与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关[9]。当乳腺癌灶中有50%癌细胞ki67过表达时，则其复发危险性明显增加，患者的预后相对较差。

1.4 PCNA PCNA（Proliferative cell nuclear Antigen，PCNA）即增殖细胞核抗原，是一种分子量为3600的酸性蛋白，是DNA复制中所必需的辅酶，其合成和表达与细胞增殖状态相关。细胞增生活跃，倍增时间短，PCNA在细胞中的含量明显增多。它是DNA复制中所必需的调节蛋白，在细胞周期调控中起重要作用。PCNA与DNA的合成和修复也是密切相关的。因此PCNA在一定程度上能够反映细胞的增殖状态，是细胞增殖状态理想标记物。

2 DCE-MRI与生物学预后因子

动态增强磁共振（Dynamic enhanced magnetic resonance，DCE-MRI），即从静脉注入对比剂之后，由于病变部位新生血管丰富、内膜不完整、管壁通透性相对较高等原因，来清晰显示病灶的技术。乳腺癌是富血供的肿瘤，病灶侧血管数目较对侧明显增多，且血管通透性增加、A-V瘘形成等都是癌灶强化的病理组织学基础。DCE-MRI不仅可以显示肿瘤的形态学特征，而且可在活体上显示其微血管灌注、血管生成程度、分级等。其主要从形态学、血流动力学两方面直接或间接反映病变特征。在DCE-MR获得的图像中，通常选择一个明显的感兴趣区（Region of interest，ROI），主要从定性或半定量的角度来分析研究图像。选择ROI时，尽量避开肉眼所见的出血、坏死、囊变等组织，ROI的面积略小于病灶范围。endprint

2.1 分叶征 指病灶轮廓表面高低不平，呈分叶状的多个弧形改变，此种征象在各类肿瘤中均可见到，以周围型肺癌最常见。有研究表明，当乳腺恶性叶状肿瘤表现为分叶时，Ki67高表达，肿瘤的恶性程度可能更高。舒红等[10]在研究乳腺癌MRI形态学表现和生物学预后因子间的相关性时，所选20个癌灶中有分叶征的10个（50%），研究结果显示乳腺癌灶分叶和Ki67的表达显著正相关（r=0.473，P=0.035），这表明具有分叶征的乳腺恶性肿瘤可能具有较高的增殖活性，恶性程度可能更高，预后相对较差。

2.2 毛刺征 在影像学上表现为自癌肿边缘向周围组织呈放射状伸展的短细线条影，呈“蟹足”“星芒”状，它是由乳腺导管和周围结缔组织增生所致，其间可由癌细胞的浸润。它是诊断乳腺癌的重要形态学征象之一，常见于浸润性导管癌和小管癌，但在一些良性病变如放射状瘢痕中也可见到典型的毛刺征[11]。Lee等[12]研究表明，在低级别组织学类型的乳腺癌中，毛刺征可能是一个独立的预后因子，且与Ki67的低表达相关，这表明在高空间分辨率的动态增强MRI中，乳腺癌灶周边毛刺可以预测肿瘤的低级别组织学类型和Ki67的低表达。Chang等[13]在研究中也证实了乳腺癌周边毛刺和和较低的组织学分级相关，他还指出，肿瘤的毛刺征可在一定程度上预测PR的阳性表达。而部分研究结果显示肿瘤毛刺和ER、PR、Her-2、Ki67之间无相关性[10]。以上研究结果表明，乳腺癌灶周边毛刺可能提示患者有相对较好的预后。

2.3 强化方式 注入对比剂后，参照乳腺MR影像报告和数据系统（Breast imaging and reporting data system，BI-RADS），按表现形式不同将病灶强化分为：均匀强化、不均匀强化和边缘强化。在诊断边缘强化时应注意排除囊肿合并感染、新鲜脂肪坏死产生的环形强化影[14]。有研究显示，在高级别组织学类型中的浸润性导管癌，边缘强化较为常见。病理组织结构是边缘强化形成的基础，究其原因主要有以下解释：（1）肿瘤血管生成的速度比肿瘤生长的速度慢，导致肿瘤供血不足，中心易出现液化坏死；（2）Kusama等[15]发现边缘强化病灶的中心主要为纤维化组织；（3）有研究结果示边缘强化的肿瘤，其边缘有较高的MVD（Micro Vessel Density），而病灶中心MVD较低。目前，许多研究证明，边缘强化与ER、PR阴性表达呈正相关[16-17]，且与Ki67指数的增加具有显著正相关性。Bone等[18]也研究发现PCNA与乳腺癌的早期强化密切相关。以上结果显示边缘强化与提示预后不良的因素具有正相关性，这表明边缘强化可能提示患者预后不良，且对内分泌治疗不敏感。

2.4 信号增强率 信号增强率（signal enhancement ratio，SER）表示病灶增强后信号强度较增强前增强的百分比，是组织内血管密度和对比剂进入病灶组织间隙多少的直接反应。计算公式为SER=[（SIpost-SIpre）/SIpre]×100%，SIpost为病灶增强后的信号强度值，SIpre为增强前的信号强度值。其中常用的信号增强率包括：第一分钟增强率（SER1min）、全过程最大增强率（SERmax）。恶性病变由于新生血管丰富，基底膜不完整，管壁通透性较大，A-V瘘形成等原因，对比剂早期进入病灶，出现早期强化，这与病灶中央的纤维化也是有关的。徐慧等[17]在研究中发现信号增强率与淋巴结的转移正相关，随着信号增强率的增高，淋巴结转移的可能性越大；但其并未发现其与生物学预后因子的相关性。因此，信号增强率在一定程度上可以反映肿瘤的恶性程度。

2.5 流出率 流出率在对乳腺预后的评估中也有重要价值，可以通过公式计算病灶的流出率。流出率=[（SIpeak-SIlast）/SIpeak]×100%，其中SIpeak为增强后的最大信号强度值，SIlast为增强末期的信号强度值。Teifke等[19]对118个乳腺良恶性病变动态增强参数与预后因子间的相关性进行了研究，其中有32个良性病变，86个恶性病变，他指出流出率是反应细胞增殖活性最好的标准。有研究发现流出率与高的组织学分级呈正相关[20]。以上研究结果显示，有较高流出率的乳腺癌灶，预后相对较差。

2.6 峰值时间 出现在DCE-MRI的平衡期，是增强后病灶达到最大信号强度的时间值。由于肿瘤新生血管的特点，恶性病灶的达峰时间通常较短，III型曲线肿瘤的峰值时间通常<2 min。Szabo等[20]对61名女性浸润性乳腺癌进行研究，结果显示短的峰值时间和Her-2（+）、ER（-）具有相关性。有研究证实，ER阴性表达中50%的病例和Her-2阳性表达中64%的病例会在第一时相达到峰值。因此，短的峰值时间不仅提示患者预后相对较差，还提示患者不适合内分泌治疗。

2.7 时间-信号强度曲线 时间-信号强度曲线（Time intensity curve，TIC）能够反映病灶内的血流灌注和流出情况。参照Kuhl分型将时间-信号强度曲线分为三型，Ⅰ持续上升型，指病灶的信号强化程度随时间持续升高，常见于良性病变；Ⅱ上升平台型，病灶早期强化后，在中后期信号强度维持在一个平台水平，见于良恶性病变，Ⅲ快进快出型，病灶在早期强化后，在中后期信号强度明显减低，常提示恶性病变，其恶性预测价值较高。阮超美等[21]提出了第4种类型：平坦型，又分为高水平平坦型和低水平平坦型，分别见于信号较高、信号较低的良性病变。Ⅱ、Ⅲ型曲线主要是由于恶性病灶中有较高的MVD、新生肿瘤血管的通透性大、A-V瘘形成所致。曲线类型和Ki67表达具有明显相关性，Ⅲ型曲线多出现在增殖活性较高、Ki67（+）的病变中，在浸润性乳腺癌Ⅲ型曲线中81%的病灶有Ki67的过表达，而在Ⅱ型曲线中仅有21%Ki67的过表达[22]。乳腺恶性病变由于其内部组织学改变、血管通透性增加等原因，使病灶在增强后出现“快进快出”的特点，这与Ⅲ型曲线是相符的。乳腺的恶性病变也可以出现Ⅰ型曲线，谷爽等[23]在研究动态增强扫描Ⅰ型TIC曲线临床意义时指出，这除了与病变内部的组织学、微血管密度相关外，还可能与在MRI参数测量时所选取ROI的位置、大小等因素相关，尤其是在非肿块型或不均匀强化的病变中[24]。以上研究结果表明，Ⅲ型流出型曲线可以预测患者预后不良。endprint

总之，乳腺癌的早期发现、早期治疗，不仅可以减少手术范围，而且可以降低药物对机体的毒副反应，可以有效控制肿瘤的远处转移。乳腺癌DCE-MR表现参数与生物学预后因子间有一定的相关性。随着MR软硬件技术的发展及免疫组化技术的不断进步，进一步系统阐述两者之间的相关性将成为可能。MR作为一种无创性的检查方法，能够检出早期乳腺癌及微小病灶，将来能够用来指导临床治疗，评估患者预后。

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（收稿日期：2013-11-05） （本文编辑：蔡元元）endprint