胰十二指肠切除术胰肠、胰胃两种吻合方式的Meta分析

沈艺南 施洋 朱峰锋 何海冠 袁建勇 王舟翀 魏勇鹏 卢军华 杨广顺

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是胰头及胰壶腹部区域肿瘤切除的标准术式。然而PD作为腹部最难、最复杂的手术之一，往往伴随着较高的并发症发生率(40%～50%)[1-2]。尽管近年来随着围手术期管理水平的提升，PD术后死亡率已明显下降(低于5%)[3]，但其并发症发生率始终居高不下。术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula,POPF)作为PD术后最常见的并发症之一[1,4-5]，往往不仅延长了病人住院时间也加重了费用负担，严重时甚至导致病人死亡。因此，如何降低PD术后POPF的发生率也一直是医务工作者所不得不面对的难题。

胰胃吻合术(pancreaticogastrostomy，PG)以及胰空肠吻合术(pancreaticojejunostomy，PJ)是目前使用最广泛的两种PD术后重建术式，而重建目的主要在于避免胰液从吻合口漏出并发展成POPF。关于两种术式之间哪种能更有效地降低POPF的发生率仍存在争议。一些非随机对照研究表明，PG相对于PJ而言可有效降低PD术后POPF的发生[6-8]。然而，另有三项相关的随机对照研究(randomized clinical trials，RCTs)却认为在降低POPF方面两种术式之间差异并不存在统计学意义[9-11]。为此，我们认为有必要通过一项Meta分析对已有的研究结果进行系统定量的综合分析，从而为PD术后并发症的预防尤其是降低POPF的发生率提供更加科学的参考依据。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1.纳入标准 ①原始资料为已公开发表的文献；②原始文献为设计良好的随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)；③研究对象为因各种原因接受胰十二指肠切除术的病人；④干预措施为胰十二指肠切除术后采取胰胃吻合，对照组为胰十二指肠切除术后采取胰空肠吻合；⑤文献语种限英文。

2.排除标准 ①原始文献内容不是比较PD术后胰胃吻合和PD术后胰空肠吻合；②非开腹手术如腹腔镜、机器人；③非RCTs，如非随机对照研究(non-randomization，NRCs)；④重复发表、信息量少、质量差的文献；⑤可能存在其他可影响预后的治疗因素。

二、检索策略

我们分别检索了PubMed、Cochrane Library、Medline、Embase等数据库，并将搜索最后时限定至2014年8月。关键词：pancreaticoduodenectomy，Whipple’s operation，pancreatoduodenal resection，pancreatojejunostomy，pancreaticoenteric anastomosis。根据以上检索所得文献的参考文献进行二次扩大检索以避免遗漏，从而提高符合条件文献的检出率。根据以上检索所得文献的参考文献进行扩大检索以避免遗漏，从而提高符合条件文献的检出率。

三、质量评价和资料提取

1.质量评价 研究质量的评价(assessment of quality)是评估单个研究在设计、实施和分析过程中，防止或减少偏倚或系统误差的情况。对入选研究使用Jadad评分法进行质量评价。

2.资料提取 按照事先制定好的纳入和排除标准筛选文献，通过阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。阅读可能符合纳入标准的文献全文，以确定其是否符合纳入标准。按预先设计的表格提取数据，提取资料包括：①一般资料：作者、期刊名称、发表日期、题目等；②研究特征：国家、病例数、性别比、平均年龄、胰腺组织软度、研究类型等；③结局指标：围手术期死亡率、术后并发症、出血、腹腔积液、胰瘘、胃排空延迟、再次手术。

四、统计分析方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2.7统计软件进行Meta分析。首先对多个研究结果进行异质性检验(tests for heterogeneity)，若多个同类研究具有同质性(P>0.10，I2<50%)，则使用固定效应模型(fixed effect model)计算合并统计量。若多个同类研究具有异质性(P<0.10，I2>50%)，则分析可能导致其发生的原因，然后对这些原因引起的异质性采用亚组分析(subgroup analysis)。若经过这些方法分析和处理后，仍然存在异质性，则使用随机效应模型(random effect model)。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为疗效分析统计量；数值变量采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)。各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。使用漏斗图观察Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或者其他偏倚。对Meta分析结果进行敏感性分析(sensitivity analysis)以观察其是否稳定和可靠。

结 果

一、文献检索结果

初检得到共937篇文献，通过去除重复文献、标题以及摘要的阅读，共有927篇文献被初步排除。通过全文阅读，2篇NRCs被排除，最终纳入8篇文献(表1)[9-16]。共1 211例病人，其中607例行胰胃吻合术，行胰空肠吻合术的有604例。所纳入8项研究中，PG组与PJ组在病人的性别、年龄、男女比、胰组织软度等方面差异无统计学意义，且均为RCTs，Jadad评分均达到4分(表2)。另外，所纳入研究主要来自于欧美地区(2项来自西班牙，美国、法国、比利时、德国、意大利以及埃及各1项)。

表1 文献检索结果

表2 纳入研究的一般情况

注：PG：胰胃吻合术；PJ：胰空肠吻合术

表3 纳入研究的手术技术及胰瘘定义

注：PG：胰胃吻合术；PJ：胰空肠吻合术；PD：胰十二指肠切除术；PPPD：保留幽门的胰十二指肠切除术；ISGPF：国际胰瘘研究小组

二、Meta分析结果

1.围手术期死亡率比较 所有研究[9-16]均对围手术期死亡率进行了报道。根据Meta分析结果可认为这些研究具有同质性(异质性检验χ2=1.76,P=0.88，I2=0%)，因此合并效应量OR采用固定效应模型，OR合并=0.89，95%CI为0.49～1.62，P=0.70，差异无统计学意义。即PG组较PJ组而言，对改善围手术期死亡率无明显效果(图1)。

图1 围手术期死亡率比较

2.并发症发生率比较 共7项研究[9-15]对术后并发症发生率进行了报道。根据Meta分析结果，我们可认为所纳入研究具有同质性(异质性检验χ2=7.87，P=0.25，I2=24%)，因此合并效应量OR采用固定效应模型，OR合并=0.93，95%CI为0.73～1.18，P=0.54，差异无统计学意义。即采用PG术式对于改善PD术后并发症而言并不优于PJ(图2)。

图2 并发症发生率比较

3.术后胰瘘 所有研究[9-16]均对术后胰瘘进行了报道且所纳入文献具有同质性(异质性检验χ2=7.71，P=0.36，I2=9%)。故采用固定效应模型，OR合并=0.62，95%CI为0.46～0.84，P=0.002。因此，根据Meta分析结果，我们认为PG改善PD术后胰瘘的发生率方面是优于PJ的，结果具有统计学意义(图3)。

图3 术后胰瘘比较

4.胃排空延迟 共7项研究[9-10,12-16]对胃排空延迟进行了报道，但是所纳入文献异质性较高(异质性检验χ2=13.81，P=0.03，I2=57%)，因此我们采用随机效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示，OR合并=0.93，95%CI为0.73～1.18，P=0.54，无统计学意义。因此，认为PG组相对于PJ而言，改善胃排空延迟方面效果不显著(图4)。

图4 胃排空延迟比较

5.出血 7项研究[9,11-16]对出血进行了报道且具有同质性(异质性检验χ2=2.05，P=0.92，I2=0%)。最终Meta分析结果显示，OR合并=1.33，95%CI为0.88～1.99，P=0.18，结果不具有统计学意义。即PG在改善出血方面较PJ无明显优势(图5)。

图5 出血情况比较

6.腹腔积液 共有7项研究[9-11,13-16]对此进行了报道。纳入文献具有同质性(异质性检验χ2=9.71，P=0.14，I2=38%)，故合并效应量OR采用固定效应模型。Meta分析结果显示，OR合并=0.50，95%CI为0.34～0.74，P=0.000 5，结果具有统计学意义。因此，我们可以认为PD术中采用PG较采用PJ可明显改善病人术后腹腔积液的发生率(图6)。

图6 腹腔积液比较

7.二次手术 仅有5项研究[9,11,13,15-16]对PD术后再次手术的情况进行报道。所纳入文献不存在异质性(异质性检验χ2=1.34，P=0.85，I2=0%)。最终Meta分析结果显示，OR合并=0.96，95%CI为0.61～1.52，P=0.87，结果不具有统计学意义。因此，PG组与PJ组在二次手术方面差异并不存在统计学意义(图7)。

图7 再次手术比较

三、敏感性分析

对以上各Meta分析结果做敏感性分析，各观察指标未发生明显移转且变化较小，可认为Meta分析结果较为可靠。

讨 论

自从1909年Kausch等成功完成了第一例胰十二指肠切除术以来，对于采用PG还是PJ进行重建始终存在争议。在理想的情况下，术者所采用的重建技术不仅能够降低POPF发生的风险，同时也能减轻已发生POPF并维持胰腺正常的分泌功能[12]。直至目前，PJ依然是世界范围内最常用的重建术式[17]。而PG技术是在1946年由Kaugh等[18]首次使用的。近来，随着越来越多的研究报道PG相对于PJ而言可更有效的降低POPF以及并发症的发生率，PG也开始受到手术医生们的青睐。研究显示，对于PD术后采用PG重建的患者，其POPF的发生率大约为3%～14.3%[19-22]。

共有8项RCTs对PD术后分别采用PG及PJ的效果进行了比较，均被纳入此次Meta分析。在POPF方面，有3项研究[13-15]认为PG相对于PJ可有效降低POPF的发生率，其余研究则认为两者并不存在差异。因此，我们对其合并后进行Meta分析，结果具有统计学意义(OR合并=0.62，95%CI为0.46～0.84，P=0.002)。可见，PG在改善POPF方面还是存在一定效果。可能原因在于以下几点[23]：首先，采用PG重建后，在缺乏胆汁以及肠激酶的情况下，仅靠胃酸是难以激活胰酶的，而后者是破坏吻合口的关键；其次，留置的胃管可以将大部分胰、肠分泌物引流；此外，在实施PG过程中，胰腺残端一般与胃近端后壁吻合，使得吻合口远离主要的骨骼化血管从而降低了这些血管被腐蚀的风险。腹腔积液方面，结果同样具有统计学意义(OR合并=0.50，95%CI为0.34～0.74，P=0.000 5)。原因可能在于PG改善了POPF，从而降低了腹腔积液的发生。根据我们的Meta分析结果，PG与PJ相比，在围手术期死亡率、并发症发生率、胃排空延迟、出血、二次手术等方面差异均无统计学意义。

本次Meta分析共纳入了8项研究，研究方法虽然均为RCTs，但仍有可能存在一定的实施偏倚、选择偏倚以及测量偏倚。另外，由于各研究机构的设备资源不一，且实施者的技术水平存在差异，从而造成了一些Meta分析结果如胃排空延迟、并发症发生率、腹腔积液等存在一定的异质性。另一方面，本次分析所纳入的研究均来自欧美国家，故本次研究的临床证据在亚洲地区病人临床治疗的推广方面可能存在限制。

综上，通过本次Meta分析，我们发现PD术后采用PG相对于采用PJ而言，其在围手术期死亡率、并发症发生率、胃排空延迟、出血、二次手术等方面无明显改善，但在降低POPF以及腹腔积液发生率方面具有一定效果。但是，由于纳入研究较少，尚需要更多相关的高质量临床研究，尤其是RCTs，以进一步对PG及PJ两种术式进行比较。

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