2008 – 2013年他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析

黄惠明（广西崇左市龙州县人民医院药剂科，广西 崇左 532400）

·不良反应调查·

2008 – 2013年他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析

黄惠明（广西崇左市龙州县人民医院药剂科，广西 崇左 532400）

目的：调查他汀类药物引起横纹肌溶解症的临床特征、发生原因及治疗措施。方法：以“他汀”、“横纹肌溶解”为检索词，检索PubMed、CNKI、VIP数据库，对患者的一般情况、用药情况、横纹肌溶解症的临床表现、用药关联性、治疗与转归等进行分析。结果：共纳入54篇文献，合计59例患者。他汀类药物所致横纹肌溶解症多发生于70岁以上患者。乏力、肌痛是他汀类药物致肌病的主要临床症状。辛伐他汀引起横纹肌溶解发病率最高，共35例（59.32%）。用药至发病最短时间为12 h，最长超过10年，多数累计用药时间大于1年。经过对症治疗后，45例痊愈，11例好转，3例死亡。结论：密切观察应用他汀类药物患者的临床表现及生化指标检测结果，他汀类药物对高龄、合并用其他调脂药的患者可能会增加肌病发生的风险，易出现肾功能损害，一旦出现横纹肌溶解，应立即停药，给予血液净化、碱化尿液、保护肝肾功能等治疗。

他汀类药物；横纹肌溶解；肌病；药品不良反应；肌酸激酶

他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。该类药物除具有调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用。随着他汀类药物在临床应用日趋广泛，其不良反应文献报道也日渐增多，近年来他汀类药物所致横纹肌溶解症不良反应已引起了人们的重视。本文对2008 – 2013年国内外公开报道的59例他汀类药物致横纹肌溶解症文献进行分析和探讨，旨在为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“他汀”、“横纹肌溶解”为主题词检索PubMed、 CNKI、VIP数据库，检索时限为2008 – 2013年。剔除综述性文献、重复病例报告及仅一般服用他汀类药物后出现肌痛、肌炎（未达到国内外横纹肌溶解标准）等文献，共检索有效文献54篇，涉及病例59例，均为个案报道。病例入选标准:服用他汀类药物后出现肌痛或肌无力，肌酸激酶（CK） ＞ 10倍正常上限值，伴随尿液检查异常（深棕色尿或发现肌球蛋白）或出现肾功能损害（少尿或SCr升高）；或CK超过10 000 IU·L-1，伴随器官功能损害；或文献明确证实为肌溶解症。对患者的一般情况、既往病史、横纹肌溶解症的临床表现、药物种类分布情况、用法用量与横纹肌溶解症出现时间、治疗时间、联合用药、用药关联性评价、治疗与转归等进行分析。

2 结果

2.1 性别及年龄分布

共检索到符合纳入标准的文献54篇，涉及病例59例。其中，男性34例（57.63%），女性25例（42.37%）。年龄最小36岁，最大89岁，大于70岁的年龄组为横纹肌溶解症的高发人群（31例，52.54%）。具体见表1。

表1 他汀类药物致横纹肌溶解症患者的年龄、性别分布Tab 1 Age and gender distribution of the patients with rhabdomyolysis induced by statins

2.2 既往病史

59例患者既往均无肌肉疼痛或不适的病史，心肌酶谱检查均为正常。1例为慢性乙型肝炎患者，轻度肝功能损害，其余病例在使用他汀类药物前肝功能均无异常。

2.3 原患疾病

冠心病21例；高血脂20例；高血压15例；糖尿病肾病8例；心肌梗死7例；腔隙性脑梗死7例；慢性肾功能不全7例；心绞痛3例；房颤2例；甲状腺功能减退2例；主动脉瓣狭窄1例；慢性乙型肝炎1例；慢性心力衰竭1例。

2.4 他汀类药物致横纹肌溶解症患者的临床表现

主要的临床表现为全身肌肉酸痛伴全身乏力，双下肢轻度或凹陷性水肿、轻压痛，少数出现意识模糊、精神差、呼吸困难、腹胀、腹痛、烦躁不安等现象。他汀类药物致横纹肌溶解症患者引起严重肝肾功能损害的病例有19例，其中辛伐他汀12例（5例20 mg、5例40 mg、2例80 mg），阿托伐他汀4例（2例10 mg、1例20 mg、1例40 mg），普伐他汀2例（1例20 mg、1例80 mg），氟伐他汀1例（1例20 mg）；实验室检查中CK均异常升高，心肌酶谱乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α -羟丁酸脱氢酶（α-HBD）也有不同程度的异常升高，并且出现不同程度的肝肾功能损害。本文结果显示，随着他汀类药物剂量的增加，尤其是辛伐他汀用药剂量为80 mg时，患者CK均超过80 000 IU·L-1，肝、肾功能出现严重损害（ALT、AST ＞ 1000 IU·L-1，SCr ＞ 450 μmol·L-1）；全身肌痛和近端肌肉无力持续加重；出现肝功能损害，如黄疸；肾功能损害，如浓茶色尿，尿潜血（+），甚至出现尿量减少、少尿。

2.5 他汀类药物致横纹肌溶解症的药物种类分布

59例患者中，使用辛伐他汀35例（59.32%），阿托伐他汀14例（23.73%），氟伐他汀3例（5.08%），普伐他汀3例（5.08%），瑞舒伐他汀3例（5.08%），依折麦布/辛伐他汀1例（1.69%）。

2.6 他汀类药物联合用药致横纹肌溶解症的作用机制

具体见表2。

2.7 他汀类药物用法用量与横纹肌溶解症出现时间、治疗时间的分布

大剂量他汀类药物（辛伐他汀80 mg·d-1、阿托伐他汀20 mg·d-1、普伐他汀80 mg·d-1、氟伐他汀80 mg·d-1）长时间（ ＞ 1年）使用容易引起横纹肌溶解症，而小剂量使用他汀类药物（辛伐他汀20 mg·d-1、阿托伐他汀10 mg·d-1、普伐他汀20 mg·d-1、氟伐他汀20 mg·d-1、瑞舒伐他汀10 mg·d-1）短时间内（7 ～ 10 d）也可引起横纹肌溶解症。因此，尚无法准确统计他汀类药物与横纹肌溶解症发生时间的关系。他汀类药物致横纹肌溶解症患者病例中，用药至发病最短时间为12 h，最长超过10年，多数累计用药时间大于1年。经对症治疗后，痊愈或好转的时间最短为3 d，最长超过1个月。详见表3（治疗过程中有3例死亡，故治疗时间的例数小于59例）。

2.8 用药关联性评价

59例他汀类药物所致横纹肌溶解症患者的关联性评价中，36例确诊为肯定，9例由于同时使用了肝药酶抑制剂（华法林、胺碘酮、莫西沙星、环丙沙星、伊曲康唑、罗红霉素）或使用影响他汀类代谢药物（苯扎贝特、非诺贝特），故没有排除合并用药的可能性，判断为很可能。

2.9 他汀类药物致横纹肌溶解症的治疗与转归

59例他汀类药物所致横纹肌溶解症患者多采用立即停药、静脉滴注辅酶Q10注射液（5 mg/250 mL，bid，ivgtt）或口服辅酶Q10胶囊（100 mg，tid）。同时，给予补液水化（保持尿量每日1500 mL以上）、利尿、碱化尿液等维持水、电解质平衡及对症支持治疗。存在急性肾功能损伤的患者，行血液透析、腹膜透析或持续性肾脏替代治疗。经对症治疗后，45例痊愈，11例好转，3例死亡。

表2 他汀类药物联合用药致横纹肌溶解症的联用时间、作用机制Tab 2 Combination duration and the mechanism of drugs use related to rhabdomyolysis induced by statins

表3 他汀类药物致横纹肌溶解症患者用药时间及治疗时间的分布Tab 3 Distribution of medication duration and curative time in patients with rhabdomyolysis induced by statins

3 讨论

3.1 横纹肌溶解症与患者年龄、性别、发生时间及原患疾病的关系

由表1可知，横纹肌溶解症的发生与患者年龄相关，其中大于70岁者有31例（52.54%），可能与该年龄段患者用药频率高有关；在性别分布上无明显差别。

发生横纹肌溶解症的时间分布显示，用药时间大于1年以上共21例（35.59%），小于1个月以内的有12例（20.34%），表明他汀类药物致横纹肌溶解症多集中于长期用药，但用药1 ～ 2个月内出现的概率也不低。因此，建议临床在应用他汀类药物的过程中，应重视对患者的用药教育，尤其是长期用药的患者，可能因增加剂量或换用其他药物或联合用药时出现横纹肌溶解症；同时，对于开始用药2个月以内的患者也应密切观察症状，一旦出现肌肉不适等症状，应及时就诊，防止病情进一步发展。

59例病例中，原患疾病较多的患者发生横纹肌溶解症的比例较大。提示老年患者，合并心脑血管多系统疾病、慢性肾功能不全、糖尿病和甲状腺功能减退症等，为横纹肌溶解症的易感人群。故对该类人群中服用他汀类药物的患者，应注意监测酶学及观察临床症状的变化。

3.2 横纹肌溶解症与药物种类分布

59例横纹肌溶解症报道中，服用辛伐他汀的共35例，其次是阿托伐他汀（14例），普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀较少。亲脂性的辛伐他汀，比亲水性他汀类药物（阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀）有更大的肌肉毒性作用，临床多见于大剂量（口服辛伐他汀每日40 mg以上）使用时，易出现横纹肌溶解症[5]。

3.3 横纹肌溶解症的发生机制

横纹肌溶解症系指任何原因引起的广泛横纹肌细胞坏死，其直接后果是肌细胞内容物外漏至细胞外液及血液循环中，并可导致急性肾衰竭、电解质紊乱等一系列并发症，有时病情凶险预后差。他汀类血脂调节药引起横纹肌溶解的机理，目前尚不完全明确，但研究发现可能与药物的代谢受到抑制、血药浓度升高有关。如他汀类血脂调节药使辅酶Q10缺乏，引起细胞线粒体功能紊乱，抑制能量产生，最终导致细胞能量耗竭死亡；或使胆固醇合成的中间代谢产物合成减少，影响到某些重要蛋白质合成；或因胆固醇的合成减少，致使供给细胞膜的胆固醇也随之减少，导致细胞膜的通透性及不稳定性增加；或因他汀类血脂调节药引起细胞内钙浓度增加，致细胞内钙浓度超载，从而导致细胞死亡[6]。

3.4 横纹肌溶解症的治疗

横纹肌溶解症的治疗措施包括:1）停药，减少吸收，必要时采用增加代谢和排泄措施，同时应预防进一步的肌肉损伤。如控制剧烈的肌肉活动，有时需用镇静剂或抗癫痫剂。2）如病情较轻，及时停药后可很快恢复正常。对病情较重者，主要采用支持疗法，早期输注大量液体（有报道，给予高达1.5 L·h-1的0.9%氯化钠注射液初始输注速率，一旦患者血流动力学稳定，可以减少到300 ～ 500 mL·h-1，静脉输液应持续到CK低于1000 IU·L-1），以维持足够的尿量。3）必要时静脉滴注碳酸氢钠以纠正酸中毒，碱化尿液，减少肌红蛋白的肾小管栓塞性损害（横纹肌溶解症的急性管理原则是通过积极的补液利尿以稀释肌红蛋白对肾小管等潜在的危害，在发病的8 h内通过碱化尿液利尿诱导碳酸盐稳定氧化肌红蛋白来减轻对肾组织的损害）[7]。4）预防急性肾衰竭，若出现血容量减少，应早期纠正，以降低肾衰的发生率。若出现急性肾衰，经保守治疗无效时应及早进行血液透析。5）其他措施，低钙血症极少需要补钙，因补钙可增加钙在受损肌肉中沉积致肌肉损伤，而高钙血症需要进行治疗。口服泛醌（CoQ10）250 mg·d-1，3个月后症状可完全缓解，预后较好[8]。

4 小结

他汀类相关性肌病可发生于他汀类药物治疗后的任何时间。CK不推荐常规监测，无症状的CK升高仅具有可疑的临床意义，要认识到其他原因（包括甲状腺疾病、感染、创伤和严重的体力活动）引起CK数值升高的重要性。鼓励患者根据临床肌肉动态的症状，判断是否检测CK数值[1]。如患者出现肌肉症状，需立即检测CK水平，并与之基础值比较。根据CK的升高情况，可按照以下流程处理[9]:1）伴随肌肉症状:若无CK上升或CK轻度上升，排除常见干扰原因如运动或紧张的工作，建议患者尽量减少活动，并检测CK值；若CK上升在正常上限3 ～ 10倍之间，每周随访患者症状及CK值，若仍进行性上升，可减量或暂时停药；若CK上升至正常值上限l0倍以上，应立即停药并及早进行对症治疗。2）无肌肉症状:若CK上升3 ～ l0倍，可继续服药，但必须密切随访临床症状及CK值；若CK上升至正常值上限10倍以上，应立即停药，待CK恢复正常后方可从小剂量再次开始治疗。

为避免他汀类相关性肌病的发生，建议临床医生在使用该类药物时应坚持合理用药，从小剂量开始，缓慢增加剂量，注意避免诱发肌病的危险因素，与多药联用时应考虑其药代动力学和药物相互作用，在使用过程中要严密观察和监测，确保他汀类药物的安全性及有效性。

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Literature analysis of rhabdomyolysis induced by statins during 2008 – 2013

HUANG Hui-ming(Department of Pharmacy, People's Hospital of Longzhou County, Chongzuo 532400, China)

Objective:To investigate the clinical features and causes of rhabdomyolysis induced by statins,and provide the preventive measures.Methods:PubMed,CNKI, VIP data base were retrieved by using the key words of statins and rhabdomyolysis in Chinese and English, respectively. The baseline characteristics of the patients, the situation of drug use, the clinical manifestations, the drug-related analysis, the outcome of treatment and prognosis were analyzed.Results:There were 54 cases reports referred to 59 patients suffering rhabdomyolysis induced by statins. Rhabdomyolysis was mostly occurred in the patients above 70 years old. Weakness and myalgia were the main clinical symptoms. The incidence of rhabdomyolysis induced by simvastatin was the highest, which accounted for 59.32% (35 cases). The onset time of rhabdomyolysis after the drug administration was as follows: the shortest was 12 hours, the longest was 10 years, and the cumulative time of medication was 1 year. A total of 45 cases recovered after discontinuing usage of statins and symptomatic treatment, 11 cases improved and 3 cases died.Conclusion:Clinical manifestations should be paid more attention to and it is necessary to monitor biochemical indicators. Elderly and combination therapy with other lipid-regulating drugs may increase the risks of rhabdomyolysis. Once rhabdomyolysis occurred, statins should be stopped immediately, blood puri fi cation, urinary alkalinization, as well as kidney protective treatment should be given subsequently.

Statins; Rhabdomyolysis; Myopathy; Adverse drug reaction; Creatine kinase

R972+.6

A

1672 – 8157(2014)02 – 0107 – 04

2013-09-12

2014-01-15）

黄惠明，女，主管药师，主要从事医院药学工作。E-mail:89570353@qq.com