炎性因子与冠状动脉支架植入术后再狭窄的相关性研究

郑爱东 万 镇 范修才 祁建成

江苏省建湖县人民医院心内科 224700

经皮冠状动脉内支架植入是目前治疗冠心病最为有效的手段，它可以防止单纯冠状动脉血管成形术后出现的急性、亚急性血管并发症，并能够有效减少晚期管腔丢失［1］。但目前多个研究表明［2～4］，支架植入后再狭窄（In stent restenosis，ISR）发生率较高，成为制约其应用的主要障碍。炎性因子在冠心病发生中作用明确，与支架内再狭窄的发生也有一定关系。本研究通过对近5年病例的搜集，探讨两者之间的相关关系，为冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生机理积累资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 观察对象为2008年7月－2013年6月在我院住院行冠状动脉支架植入术并在术后6个月再次作CAG的患者80例，其中男52例，女28例，年龄35～71岁，平均年龄（57.3±11.4）岁。不稳定性心绞痛（UAP）患者59例，急性心肌梗死（AMI）21例。记录患者的性别、年龄、冠心病主要危险因素（高血压、糖尿病、高血脂、吸烟）。排除恶性肿瘤、血液病患者；急慢性感染患者；慢性结缔组织病患者及近期有大手术或创伤者。所有患者均无冠状动脉介入治疗禁忌证及炎症抑制药物史。术中根据病变情况植入药物涂层支架1～4根不等，均无术后并发症。80例患者在术后6个月再次作CAG。根据复查CAG的结果，将研究人群分为再狭窄组和无再狭窄组。80例患者中再狭窄组（ISR组）有11例（男7例，女4例），无再狭窄组（无ISR组）69例（男45例，女24例）。

1.2 治疗情况 所有患者均行抗凝、抗血小板、调脂治疗：术前1d服用氯吡格雷300mg，支架术后75mg／d，继续服用12个月；同时服用阿司匹林0.1g，1次／d；常规服用他汀类药物。术后应用低分子肝素钙4 100U，皮下注射1周，2次／d。根据患者的病情加用β受体阻滞剂、利尿剂、地高辛等。

1.3 研究方法 所有患者均于手术当日清晨、空腹，抽取静脉血4ml，3 000转／min离心，分离血清，IL－10、IL－6和CRP均 采 用 酶 联 免 疫 吸 附 法（ELISA）测定。手术途径：经桡动脉或股动脉途径。冠状动脉病变根据美国心肺血液协会标准定义，原靶病变管腔直径狭窄≥50%为支架内再狭窄。观察PCI术后1周内及6个月内有无心肌梗死、心绞痛、死亡等心血管事件，并复查冠状动脉造影，观察支架内再狭窄情况。

1.4 统计学分析 研究完成后，由2名数据分析人员核对所有结果，查漏补缺并将数据独立录入到EpiData软件中，数据录入结束利用程序比对，若发现有不一致的数据提示至少一人录入错误。计量资料描述采用，方差齐时组间比较行t检验，不齐时采用校正的t检验；计数资料以实际发生数表示，χ2分析进行比较，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者心血管不良事件发生情况 80例患者均成功植入支架，无并发症发生。2例患者术后1周出现静息时心绞痛，1例发展为急性心肌梗死；6个月随访无1例失访，有9例心绞痛发生，其中3例心肌梗死；冠状动脉造影复查发现11例发生支架内再狭窄，再狭窄率13.75%。发生再狭窄患者与未发生狭窄患者在年龄、性别、病变种类、血脂水平等各方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有良好可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 发生再狭窄组和未发生再狭窄组IL－10、IL－6、IL－6／IL－10、CRP比较 术前两组患者IL－6差异有统计学意义（P＜0.05），术后两组IL－6均明显增加（P＜0.05），且ISR组增加程度更为显著（P＜0.05）；术前两组患者IL－10差异有统计学意义（P＜0.05），术后两组IL－10均明显降低（P＜0.05），且ISR组降低程度更为显著（P＜0.05）；术前IL－6／IL－10差异无统计学意义（P＞0.05），但ISR组IL－6／IL－10增加显著（P＜0.05），无ISR组未出现明显变化（P＞0.05），两组术后差异有统计学意义（P＜0.05）；CRP术前差异无统计学意义（P＞0.05），术后ISR组明显增加（P＜0.05），且高于无ISR组（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

表2 发生再狭窄组和未发生再狭窄组IL－10、IL－6、IL－6／IL－10、CRP比较

表2 发生再狭窄组和未发生再狭窄组IL－10、IL－6、IL－6／IL－10、CRP比较

组别 n IL－6（ng／L）术前术后IL－10（ng／L）术前术后IL－6／IL－10术前术后CRP（mg／L）术前术后ISR组 11 218.3±24.5 306.5±78.2 103.5±42.5 62.6±42.5 2.3±1.2 5.5±1.2 3.6±1.2 3.9±0.9无ISR组 69 166.2±12.4 192.5±63.2 86.9±14.5 83.5±45.2 2.4±2.3 2.6±1.3 3.5±2.1 3.4±1.6 t 25.321 142.256 19.265 36.254 2.236 10.562 1.962 9.562 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

越来越多证据表明，动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，是血管对损伤的慢性反应［5］。IL－6是炎症反应的敏感标记物，与炎症反应的程度密切相关。主要由巨噬细胞、活化的单核细胞、血管内皮细胞等分泌，在体内存在恶性肿瘤、炎症时，血清IL－6异常增高，在组织损伤和炎症反应中发挥中心作用［6］。本研究显示，发生再狭窄组无论术前、术后，IL－6浓度均高于未发生再狭窄患者，提示IL－6基础值高可能是再狭窄的诱导因子；同时，植入支架后血管内膜新生可能是一种慢性炎症刺激，刺激单核、巨噬细胞产生IL－6，并进一步诱导其他细胞因子、生长因子和CRP的产生，总之，IL－6浓度是支架植入术后再狭窄发生的强有力因子，可以对再狭窄的发生进行预测。

IL－10则是体内合成的重要抗炎因子，由各种细胞产生，某些特定条件下粥样斑块中血管平滑肌细胞也可分泌IL－10［7］。IL－10可以抑制单核细胞等合成IL－6，同时，IL－10可以抑制组织因子、黏附因子和金属蛋白酶的产生，抑制平滑肌细胞增殖，动物实验也表明，IL－10可以减少损伤后内膜增生。本研究发现发生再狭窄患者与未发生狭窄患者相比，术前IL－10有明显区别，术后IL－10下降明显，说明手术后再狭窄患者内膜增生明显。对IL－6／IL－10分析也发现，术后再狭窄组IL－6／IL－10比值增高明显，说明冠脉血管内膜增生显著，促血栓作用增强，对血管产生不利影响。

CRP主要由肝细胞合成和分泌，是一种急性相反应物，它在许多情况下升高，往往作为临床预测的指标［8］。CRP可以提示动脉损伤处存在范围大且严重的炎症及组织损伤，一般为严重的动脉粥样病变。有研究报道，血液中CRP升高的心绞痛患者日后出现心肌梗死的几率高于CRP不高者，CRP浓度可以作为心绞痛患者出现心血管不良事件的独立预测因子。本次研究提示，在ISR发生者中，CRP浓度高于未发生者，与既往研究相符。刘晓红等研究也发现［9］，CRP异常是机体氧化应激反应增加、炎症反应剧烈的表现，可出现在心血管不良事件发生之前，因此CRP可作为临床判断冠心病、心绞痛等病情和预后的敏感指标。

综上所述，炎性细胞因子与冠状动脉支架植入术后心血管不良结局密切相关，IL－10、IL－6、IL－6／IL－10、CRP可以作为预测术后再狭窄发生的敏感指标，指导临床治疗。

［1］ 刘晓桥.冠状动脉内支架术后炎症反应干预的研究〔J〕.心血管病学进展，2009，30（15）：31－33.

［2］ AUER J，LEITNER A，BERENT R.Long－term outcomes following coronary drug－eluting－and bare－metal－stent implantation〔J〕.Atherosclerosis，2009，145（67）：1048－1053.

［3］ 温朝玲，王安才.E－选择素介导的炎症反应与冠状动脉内支架术后再狭窄〔J〕.国际老年医学杂志，2010，78（6）：145－147.

［4］ 冯旭霞，何亚.冠状动脉支架术后再狭窄患者血清炎性因子水平变化〔J〕.医学临床研究，2012，29（11）：2246－2248.

［5］ ZEBRACK JS，ANDERSON JL，MAYCOCK CA.Usefulness of high－sensitivity C－reactive protein in predicting long－term risk of death or acute myocardial infarction in patients with unstable or stable angina pectoris or acute myocardial infarction〔J〕.Am J Cardiol，2012，26（89）：145－149.

［6］ 李猛，岳强，金慧.血清白细胞介素－18、氧化低密度脂蛋白与急性心肌梗死患者急诊PCI术后支架内再狭窄的关系〔J〕.现代生物医学进展，2010，34（24）：47－49.

［7］ 倪达.基因治疗血管再狭窄研究进展〔J〕.医学临床研究，2011，19（12）：1245－1247.

［8］ 张冬会.冠状动脉支架植入患者血清炎症因子表达及血管再狭窄〔J〕.中 国 组 织 工 程 研 究 与 临 床 康 复，2011，56（3）：1423－1425.

［9］ 刘晓红，洪苍浩，汤国法，等.氧化低密度脂蛋白、高敏C反应蛋白与冠状动脉支架植入术后再狭窄的关系〔J〕.临床心血管病杂志，2009，26（5）：326－327.