阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药HBeAg(+)慢性乙型肝炎的疗效观察

张庆霞

山东省枣庄市中医医院药剂科，山东枣庄 277000

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药HBeAg(+)慢性乙型肝炎的疗效观察

张庆霞

山东省枣庄市中医医院药剂科，山东枣庄 277000

目的探讨阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药HBeAg(+)慢性乙型肝炎初治患者的临床疗效。方法将60例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者随机分成两组，观察组采用阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗，对照组单独阿德福韦酯治疗。测定两组治疗前和治疗后48周的病毒核糖核酸定量(HBV DNA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(SCr)水平及HBeAg转阴率。结果治疗24周后，观察组的总有效率（96.7%）明显高于对照组（80.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组ALT、AST、SCr、HBV-DNA值均较治疗前显著降低（P＜0.05或P＜0.01）；观察组HbeAg转阴率显著高与对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效显著，可显著改善患者的相关肝功能指标，抑制病毒复制，提高HBeAg转阴率，联合用药效果优于单独应用阿德福韦酯治疗。

阿德福韦酯；拉米夫定；慢性乙型肝炎；耐药性

WHO报道数据显示，全世界每年约有100万人死于乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝炎、肝硬化和肝癌等慢性肝疾病[1]。我国属乙肝病毒高感染区，慢性乙型肝炎病毒感染是我国慢性肝病最主要的病因。虽然临床上抗乙肝病毒的药物不断更新，但其更新速度仍远远低于病毒对药物的耐药变异速度，因此，乙肝病毒的耐药性是目前临床治疗慢性乙型肝炎面临的棘手问题。拉米夫定作为临床常用的抗病毒药物，但由于长时间使用，其病毒耐药突变的发生率较高，而限制了其临床单独应用。研究表明[2]联合用药可以降低病毒耐药的发生率，提高抗病毒效果，为探讨阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药HBeAg(+)慢性乙型肝炎初治患者的临床疗效，该院对2012年1月—2013年4月期间该院收治的拉米夫定耐药的乙型肝炎患者给予阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗，观察期临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在该院肝病科住院治疗的60例HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者纳入该研究，所有入组病例均符合中华中医药学会《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[3]，且符合以下纳入标准：①经拉夫米定治疗至少6个月后出现耐药性；②6个月内使用过干扰素、细胞毒药物、免疫调节剂；③排除合并感染HIV、HCV、HDV者及合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎者。将60例患者随机分为观察组（采用阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗）和对照组（单独采用阿德福韦酯治疗），每组30例。观察组男性21例，女性9例，年龄 25～56岁，平均（43.1±6.4）岁；对照组男性20例，女性 10例，年龄26～55岁，平均（42.9±6.2）岁。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规保肝及对症治疗，包括抗病毒、保肝抗炎、免疫调节、对症治疗等。同时口服拉米夫定片（贺普丁，国药准字H20030581），100 mg/d，1次/d；观察组患者同时给予阿德福韦酯片（贺维力，国药准字H20050651）口服治疗，10 mg/d，1次/d。两组均连续治疗12个月。

1.3 检测指标及方法

分别检测两组患者治疗前和治疗后48周的HBV DNA、ALT、AST、SCr值及HBeAg转阴率。HBV DNA的检测采用定量PCR法，其值＜500 copies/mL为阴性；采用Reflotron plus快速全自动干式生化分析仪检测血清ALT、AST、SCr值。

1.4 疗效判定标准

参照文献[4]，根据患者的肝功能指标、病毒指标及临床症状判断临床疗效。完全有效：ALT、AST、SCr等各项肝功能指标均恢复正常水平，HBeAg、HBVDNA转阴；部分有效：ALT、AST、SCr等各项肝功能指标下降80%以上，主要临床症状、体征明显改善，HBV-DNA定量下降。无效：各项肝功能指标及HBV-DNA定量未达到上述标准。有效=完全有效+部分有效。

1.5 统计方法

采用SPSS16.0统计软件对研究数据统计分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间及组内比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准取α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

经χ2检验，观察组的总有效率 （96.7%）明显高于对照组（80.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表2 两组血清ALT、AST、SCr、HBV-DNA值及HbeAg转阴率比较（）

表2 两组血清ALT、AST、SCr、HBV-DNA值及HbeAg转阴率比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 时间ALT (U/L) AST (U/L) SCr (μmol/L) HBV-DNA (lgcopies/mL) HbeAg转阴率观察组(n=30)对照组(n=30)治疗前治疗后治疗前治疗后226.3±27.4（26.7±2.8）**#224.1±25.8 151.9±14.7 150.7±16.0（73.8±8.1）*#152.1±15.4 128.9±11.6 158.1±14.2（97.4±10.0）*#156.7±15.1 135.1±12.9 7.0±1.2（4.1±0.8）*6.9±1.1 5.5±1.0 0（0.0）25(83.3)#0（0.0）12(40.0)

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组疗效指标比较

治疗后，观察组ALT、AST、SCr、HBV-DNA值均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），而对照组以上血清学指标虽较治疗前下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组HbeAg转阴率显著高与对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应情况比较

治疗期间两组患者均未出现严重药物相关性不良反应，观察组出现白细胞减少1例，脱发1例；对照组出现腹泻1例，白细胞减少1例。以上不良反应症状均较轻微，通过有效的对症治疗和控制后，均未影响患者的治疗。

3 讨论

拉米夫定是临床常用的抗乙肝病毒的核苷类药物，通过抑制DNA聚合酶的活性阻断病毒DNA的复制，具有不良反应少、价格低、病毒抑制作用好等优点，但也存在用药周期长，易出现耐药性的问题[5]。阿德福韦酯对乙肝病毒DNA的复制具有明显的抑制作用，并且对HBeAg阳性，尤其是对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者疗效较好，且其耐药变异率低，特别适合于对拉米夫定耐药的需要长期药物治疗的患者[6]。其抗病毒机制是将自身整合到病毒DNA复制链上，阻断DNA链的延长，从而终止病毒DNA复制；同时，由于双磷酸阿德福韦的化学结构与脱氧腺苷三磷酸（DNA聚合酶的自然底物）结构相似，竞争性抑制乙肝病毒DNA聚合酶活性，从而抑制病毒DNA复制。

该院选择2012年1月—2013年7月收治的60例出现拉夫米定耐药的慢性乙型肝炎患者为观察对象，将其中30例采用拉夫米定联合阿德福韦酯治疗，其余30例仅给予阿德福韦酯治疗，研究结果显示：联合用药组的临床有效率达96.7%，明显优于单独用药组；且联合用药组的ALT、AST、SCr等血清学指标和HBV-DNA、HbeAg等病毒学指标及相关临床症状均较治疗前显著改善，而单独阿德福韦治疗组的以上指标虽有所改善，但效果不如观察组明显。李隽[7]等研究发现，治疗24、36、48周，阿德福韦酯联合拉米夫定组患者的HBV-DNA转阴率高于单独阿德福韦酯治疗组，与该研究结果一致 ；Yeon等[8]研究表明，拉米夫定耐药的慢性乙肝患者改用阿德福韦酯单药治疗时，也易出现耐药，耐药率在第2年可达到25.4%[9]，此项结果也为该研究的开展提供了依据；有报道显示阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝会导致患者SCr升高[3]，而该研究中未见SCr升高，反而下降，这可能与用药时间的偏短有关。

通过对该研究结果的分析，同时结合以往文献报道，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，可通过不同作用途径，对乙肝病毒的复制起到多重抑制作用，同时还能降低病毒耐药性，提高乙肝病毒DNA及HBeAg转阴率，不良反应较少较轻，是一种安全系数较高、疗效确切的用药方案。该研究也存在样本量偏少、观察时间偏段等方面的问题，建议在临床开展大样本、长时间的观察，以便进一步研究该用药方案的远期疗效和安全性。

[1]于桂红.阿德福韦酯抗病毒研究进展 [J].中国实用医药,2013,8(12) 241-242.

[2]梁彦玲,许青田.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎49例疗效观察[J].中国当代医药，2013,20(11):78-79.

[3]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南:2010年版[J].肝脏,2011,16(1):2-18.

[4]段秀贤,李颖,宋艳秋.阿德福韦酯、拉米夫定联合苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎的临床观察[J].中国现代药物应用，2013,7(10):121-122.

[5]严石春.拉米夫定耐药后联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效分析[J].中外医疗,2013（8）：115-116.

[6]Yun TJ,Jung JY,Kim CH,et al.Treatment strategies using adefovir dipivoxilfor individuals with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. World J Gastroenterol,2012,18(47):6987-6995.

[7]李隽.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2013,22(21):2362-2363.

[8]Yeon J E，Yoo W，Hong SP，et al.Resistance to Adefovir dipivoxil in Lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with Adefovir dipivoxi[J].Cut,2006，55(10):1488-1495.

[9]Ikeda F，Baba N，Takaguchi K，et al.Hepatitis B e antigen predicts delayed reduction of HBV DNA without viral breakthrough with adefovir dipivoxil and lamivudine:a 5-year study of patients with hepatitis B with lamivudine resistance[J].J Med Virol,2012,84(10):1562-1570.

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1674-0742（2014）08（a）－0101-02

2014-05-06）

张庆霞（1971-），女，山东枣庄人，本科，主管药师，主要从事临床药学工作。