腹腔热灌注化疗防治胃癌腹腔转移研究进展

詹高房　雷建

[摘要] 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，进展期胃癌总的复发率达到50%～70%，以腹膜转移为主，达34.9%，是影响其生存率的主要原因。近30年来，随着技术的发展及设备的改良，腹腔热灌注化疗（HIPEC）获得较好的疗效，且安全性不断提高。应用HIPEC可提高胃癌5年生存率，降低术后复发率，改善患者生存质量，提升胃癌的总体疗效。本文对近年来我国应用HIPEC防治胃癌腹腔转移的临床开展情况做一综述。

[关键词] 胃癌；腹腔热灌注化疗；腹腔转移

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）01（a）-0026-03

胃癌发病率在世界排名第四位[1]，是最常见的恶性肿瘤之一，我国临床收治的胃癌病例绝大多数为进展期，预后较差，2012年中国肿瘤登记年报显示我国胃癌发病率居恶性肿瘤第二位，病死率第三位，严重影响人民群众的生命健康。近年来由于胃癌的早期诊断率提高，手术方式的规范化，综合治疗的进展，胃癌的预后有一定改善，但进展期胃癌总的复发率达到50%～70%，以腹膜转移为主，达34.9%[2]。标准D2根治术的推广使胃癌的治愈率有所提高，局部淋巴结转移已非胃癌转移的主要原因，相反腹膜转移是胃癌最常见的转移形式之一。腹腔热灌注化疗（HIPEC）作为近年兴起的腹腔恶性肿瘤辅助治疗的一种手段，在防治恶性肿瘤的腹膜种植转移及其所致的恶性腹水方面疗效显著，下面就HIPEC防治胃癌腹腔转移的研究进展做一综述。

1 胃癌腹腔转移的诊断

腹腔冲洗液细胞学检查找到癌细胞是诊断胃癌腹腔转移的金标准，但常规细胞学检查检出率低，张贤坤等[3]对50例胃癌患者术中行腹腔冲洗液细胞学检查，阳性率仅为20%，难以为临床诊治提供满意的依据。CT可发现直径5 mm以上的小结节，但对于腹膜转移判断的灵敏度非常低，PET-CT可显示肿瘤组织中高糖代谢状态，做出功能性诊断，但无法精确定位，且费用昂贵，限制了其临床应用。随着免疫学及分子生物学技术的发展，胃癌腹腔脱落癌细胞检测的方法多种多样，敏感性和特异性也大大提高，使得胃癌腹腔微转移检测成为可能，当前常用检测指标有CEA、CK20、CK19、VEGF、TFF、E-钙粘素、B1整合素、MMPs等。检测方法有放射免疫分析法、单抗免疫细胞化学染色法、酶联免疫吸附法及实时荧光定量RT-PCR方法等。其中检测基因mRNA水平的RT-PCR法检测腹腔冲洗液阳性率高，成为目前预测腹膜转移的首选方法，费建东等[4]采用实时荧光定量RT-PCR方法对80例胃癌患者术中腹腔冲洗液进行CEA mRNA、Hpa mRNA及MMP-7 mRNA表达水平检测，其中CEA mRNA阳性率最高，达71.3%。但国内外研究至今仍未能找出一种公认的可以早期预测胃癌腹膜转移的分子标志物。

2 胃癌腹腔转移治疗现状

胃癌腹腔转移的治疗尚无统一标准，方法主要有全身静脉化疗、腹腔化疗、生物免疫治疗、腹腔热灌注治疗、外科手术等方法。针对腹腔转移的全身化疗方案很多，但是由于腹膜-血浆屏障作用，疗效均欠佳，且全身化疗毒性大，限制了其临床应用。1980年Spratt等[5]根据正常细胞与肿瘤细胞对温度耐受性的差异，结合腹腔解剖学特点和热化疗协同效应，设计了HIPEC技术，将温热灌注液与化疗药物混合加热到预定温度，灌注至患者腹膜腔，循环、持续、充盈腹腔，其抗肿瘤的机制为高温对肿瘤的直接杀伤作为、高温与化疗药物协同抗肿瘤作用以及循环灌注的机械冲洗作用，从而既可杀灭腹腔内游离癌细胞，又可以清除微小转移灶，在防治胃癌腹腔转移方面具有独特的疗效，应用前景广阔。

3 胃癌HIPEC

手术是胃癌获得长期生存的首选，但我国临床收治的胃癌患者绝大多数为进展期，胃癌术后复发及转移极大的影响了治疗效果，预防胃癌术后复发及远处转移率、降低死亡风险，是肿瘤学界长期努力的目标之一。

3.1 HIPEC对胃癌腹腔转移的预防作用

Schwarz等[6]报道，T3期胃癌腹腔游离癌细胞阳性率高达80%，游离癌细胞阳性患者的5年生存率仅为15%，而阴性者为51.2%，如何有效清除腹腔游离癌细胞成为预防胃癌腹腔转移的重点。Costa等[7]对10例术前分期为T4或T3N+的行D2根治术的高危胃癌患者，术中预防性行HIPEC，平均随访25个月，显示出较好的初步效果，7例无疾病进展，其中2例随访超过4年。Fujimoto等[8]将141例胃癌肉眼下侵及浆膜层的患者随机分为两组，分别行单一手术治疗及手术加HIPEC，结果表明HIPEC组的疗效明显好于单一手术组。张劲弩等[9]对35例行胃癌根治术患者，术中、术后每日分别HIPEC 1次，共4次，随访3年发现治疗组3年生存率较静脉化疗组明显升高（61.8%比40.0%，P < 0.05），局部复发率明显降低（23.5%比43.3%，P < 0.05）。李征等[10]通过Meta分析，共纳入18个RCT 2299例进展期胃癌患者，相比单纯静脉化疗，进展期胃癌术后HIPEC+静脉化疗可降低术后复发率和远处转移率，提高患者远期生存率并且安全性可以接受。临床经验表明，胃癌根治术后立即行术中HIPEC，避免二次穿刺置管，可通过灌注液的机械冲刷作用及化疗药物的杀灭作用清除腹腔内游离肿瘤细胞，但灌注延长了手术及全身麻醉时间，增加手术风险。围术期康复后再行HIPEC，腹腔形成粘连，二次置管易导致腹腔脏器额外损伤，腹腔粘连及纤维素对游离肿瘤细胞的包裹作用，使灌注液无法与所有腹膜及游离肿瘤细胞接触，且因导管容易堵塞可能无法完成既定疗程，疗效势必受到影响，黄一唯等[11]对在术中置管、术后早期非麻醉状态下的HIPEC进行了研究，100例胃癌患者的统计学结果显示，此法缩短了麻醉、手术时间，降低了风险，安全可行且取得了与术中HIPEC相同的疗效。

3.2 HIPEC对胃癌腹腔转移的治疗作用

长期以来，全身静脉化疗是胃癌腹腔转移患者的唯一治疗选择，但预后差，中位生存期不足6个月[12]。外科手术也仅作为治疗梗阻、大出血、穿孔等肿瘤严重并发症的姑息手段。20世纪80年代以来，以Sugarbaker[13]为代表的肿瘤外科医生，尝试应用包括外科手术、术中和术后早期腹腔化疗等治疗手段来治疗经过严格选择的腹腔转移癌患者，取得较大成功。Glehen等[14]通过细胞减灭术联合HIPEC治疗159例胃癌腹腔转移患者，5年生存率高达20%。廖国清等[15]通过HIPEC联合静脉化疗治疗102例合并恶性腹水的胃癌患者，联合组与静脉化疗组治疗后两组KPS评分提高率为63.46%和40.00%（P < 0.05），有效率分别为69.23%和46.00%（P < 0.05），近期临床疗效满意，大大提升了患者的生活质量。吴印兵等[16]采用持续循环腹腔热灌注化疗治疗腹腔恶性肿瘤或恶性腹腔积液患者120例，其中胃癌患者33例，23例恶性腹腔积液患者中，21例腹腔积液全部消失、2例部分缓解，效果令人鼓舞。腹腔热灌注化疗适用于治疗胃癌腹腔转移，能有效地抑制肿瘤的生长发展，有效杀灭腹腔内的游离癌细胞和微小癌转移灶，可缓解病情，提高术后生存率，改善生存质量。

4 胃癌HIPEC的安全性评价

虽然在HIPEC领域进行的国内临床研究及病例不在少数，但能见诸于国际性杂志或会议的研究成果却很少，该治疗方案在我国尚未获得广泛的认可和应用，这其中很大程度跟HIPEC的安全性及疗效无法得到确切保证有关。近年来广泛采用了高精度持续循环热灌注治疗仪，能高精度控温，可较好地清除肠袢、脏器间的脱落癌细胞、坏死组织、纤维素，有利于药物的吸收和渗透，经循环灌注后，灌注液均匀作用在脏器、肠袢间，减少了局部高药物浓度引起的化学性腹膜炎、肠粘连等并发症，提高了HIPEC安全性及有效性。

4.1 腹腔化疗安全可行，降低了全身不良反应

腹腔化疗的常见并发症有胃肠道反应、骨髓抑制、化学性腹膜炎、粘连性肠梗阻、吻合口炎以及腹胀腹痛等，其中以腹胀腹痛最为常见，均为暂时性[15-17]。与全身化疗相比，骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应显著低于对照组[17]，证明腹腔化疗时药物进入体循环较少，降低了全身不良反应。

4.2 HIPEC不增加吻合口瘘的发生

HIPEC是否影响吻合口愈合、增加吻合口瘘的发生一直备受关注，朱正纲等[18]对18头幼猪模拟行胃癌根治术，观察HIPEC对吻合口愈合的影响，术后第14天再次剖腹未见吻合口瘘，组织学检测各组胃肠道吻合口均愈合良好，张驰等[19]通过研究HIPEC对大鼠小肠吻合口周围的小肠神经系统中肌间神经元的影响，表明空肠吻合术后应用顺铂腹腔温热化疗不会影响吻合口周围神经元的再生。动物实验研究证实规范的HIPEC对吻合口愈合不会产生不良影响，临床应用也证实HIPEC并不增加吻合口瘘的发生[16]。

4.3 HIPEC与粘连性肠梗阻

崔书中等[20]采用家猪建立腹腔热灌注治疗动物模型，分别设定44℃、45℃温度行腹腔热灌注治疗1.5 h，喂养14 d后剖腹观察45℃组腹腔脏器严重粘连，部分肠管呈紫褐色，腹腔粘连明显，而44℃组腹腔粘连不明显，表明精准控温能有效减少腹腔粘连，而高精度持续循环热灌注治疗仪通过热交换器进行热能传递，采用电脑自动控温，通过灌注液的循环使腹腔内保持恒定的治疗温度，避免受热不均，是进行HIPEC最理想的技术方法。临床上通过胃癌术中或术后早期行HIPEC，并未出现粘连性肠梗阻等严重并发症[11，16]。

4.4 CO2气腹可能增加胃癌腹腔播散、切口种植

腹腔镜辅助HIPEC充分应用腔镜外科的优势，先用腔镜探查了解肿瘤的部位、大小、临床分期、能否根治手术，对不能切除的患者进行HIPEC，避免了大切口手术给不能手术切除的患者带来的痛苦。但腔镜手术CO2气腹是否增加肿瘤腹腔播散及切口或戳孔种植，学术界存在较多争议，孟宪瑛等[21]认为气腹介质CO2是导致肿瘤细胞在径路口及腹腔内转移的主要原因，罗华星等[22]发现高压力CO2气腹抑制胃癌小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬与分泌功能，可促进胃癌的腹腔种植转移，也有动物实验研究在较低压力范围内（≤10 mm Hg）（1 mm Hg = 0.133 kPa）CO2气腹对胃癌细胞增殖、凋亡影响不大，并不增加肿瘤的转移种植风险[23]。临床应用腹腔镜辅助HIPEC中也有戳孔种植的报道[16]。为了降低肿瘤种植转移风险，在腹腔镜辅助HIPEC时需注意以下预防措施，首先，手术时尽量减小气腹压力，缩短手术时间，其次，在关闭气腹时先放气再拔除套管，避免“烟囱效应”导致戳孔种植，再次，避免对瘤组织挤压，避免瘤组织与正常组织接触，切除戳孔周围组织，严格执行无瘤原则等是得到广泛认同的基本措施。

5 小结

HIPEC将热疗、腹腔化疗和灌注治疗三者有机结合，在防治恶性肿瘤腹膜种植转移方面取得较好的临床疗效，随着微创外科技术的不断进步，目前腹腔镜辅助下完成的胃癌手术日益增多，联合HIPEC，解决脱落癌细胞方面有明显的优势。但目前国内开展HIPEC缺乏统一的标准，技术方法差异悬殊，未能发挥HIPEC的最大治疗效果。其次，目前的研究多数为方法介绍或临床疗效观察，未能采用随机对照、前瞻性的方法对相关的因素进行科学研究，在临床应用安全性及有效性方面无法提供充分的循证医学证据。另外，一些单位早期采用控温精度差、安全系数较低简陋的设备进行HIPEC，无法保证恒定有效的温度，势必增加了并发症的发生，降低了治疗效果，阻碍了这一技术方法的推广。因此，今后应当开展“多中心、大样本、随机对照、前瞻性”的科学研究，制订HIPEC临床应用技术标准，推广高精度控温的持续循环腹腔热灌注技术方法，条件成熟的中心应开展培训和指导推广工作，减少各中心在初学阶段、因理论和技术不熟练而导致的严重临床不良事件，使患者真正受益。

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（收稿日期：2013-10-22 本文编辑：张瑜杰）