乳腺癌转化医学新理念——从基础研究到临床应用

谢晓冬，郭 放 ，韩雅玲

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据美国2014年最新统计，其发病人数为232 670例，发病率位居女性恶性肿瘤首位;死亡人数为40 000例，病死率仅次于肺癌，位居次席［1］。中国是乳腺癌发病率增长较快的国家之一，在城市女性中发病率仅次于宫颈癌，位居第二位［2］。近年来我国乳腺癌发病率逐年增高，现已成为城市人口死亡率增长最快的癌症，且发病年龄呈年轻化趋势，防控形势极为严峻。随着医学基因检测技术和现代分子生物学的发展，人们对乳腺癌的发病机理、预防方法和治疗手段等有了更深层次的认识，同时在此基础上研制新药并探索新方法，将其在临床推广应用，因而从基础到临床的“转化性研究新理念”应运而生，在近年学术年会上多次成为研究和谈论的热点［3］。

本课题组进行了乳腺癌微转移基因筛查，包括探索血管内皮生长因子家族(VEGFs)、人乳腺珠蛋白基因(hMAM)、乳腺上皮粘蛋白(small breast epithelial mucin，SBEM)、转移黏附基因(MTDH)和细胞周期素G1(cyclin G1)等在乳腺癌形成和发展过程中的重要作用［4-8］。同时开展乳腺癌术后患者生活质量评估，将基础研究与临床应用相结合，提升了乳腺癌的诊断准确率和治疗有效率。本文从转化医学角度阐述乳腺癌基础研究到临床应用的转化过程，分别从基因分型指导临床诊治、微转移筛查预测患者预后和生活质量评估改善患者生存质量三个方面进行分析探讨，初步认识乳腺癌转化医学新理念。

1 基因分型指导临床诊治

经临床验证，乳腺癌是一种异质性较强的恶性肿瘤，它在组织形态、免疫表型和生物学行为等方面差异极大，表现为虽然具有相同的病理分期，但临床疗效和预后可能差异较大［9］。目前，人们从基础研究中发现一些特定的分子受体(如ER、PR、HER-2和Ki-67)对预测乳腺癌的复发转移风险及诊治效果具有重要意义，并在临床上通过基因芯片技术和免疫组织化学方法对其联合检测，根据设定的标准将乳腺癌划分为4类特定的分子亚型，见表1，具有指导临床诊治的重大价值［10］。不同分子亚型的乳腺癌患者临床治疗手段不同，Luminal A型仅适用于以他莫昔芬、依西美坦等药物为代表的内分泌治疗，而Luminal B型患者需要在内分泌治疗基础上联合化疗，其中HER-2阳性患者还应联合曲妥珠单抗治疗。在HER-2过表达型乳腺癌治疗方面，常规化疗基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善客观缓解率(ORR)和中位无进展生存期(PFS)，同时可提高总生存率(OS)［11-13］。目前，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER-2阳性乳腺癌的一线治疗标准，H0648g、M77001、CHAT等多项研究相继证实曲妥珠单抗能为患者带来更长的生存期和更好的生活质量［14-16］。Basal-like(基底样)型乳腺癌与三阴乳腺癌类似且部分重叠，约占全部乳腺癌的10% ～15%，预后差，5年生存率不到15%。其多见于绝经前年轻患者，易出现内脏转移和脑转移。由于基因受体表型均为阴性，因此常规内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗疗效甚微，治疗上主要以蒽环类化疗为主，疗效较差且易出现耐药［17-18］。基于以上概述，乳腺癌基因分型在指导临床诊治方面取得了重要突破，这是将基础研究转化为临床应用的典型案例，强调了转化研究的重要意义，但对于特殊亚型的患者，探索性转化研究仍在继续。

2 微转移筛查预测患者预后

乳腺癌是一种全身性疾病，其中乳腺癌细胞的全身播散和转移是引起死亡的主要原因［19］。乳腺癌在早期即可发生微转移，微转移是乳腺癌发生播散和转移的根源，是独立的不良预后因素。因此早期检测出微转移的存在，对乳腺癌的早期诊断、治疗以及提高生存率至关重要，故以 VEGFs、hMAM、SBEM、MTDH和cyclin G1为研究重点，探索乳腺癌微转移的发生、形成机制和干预、预测方法。本文主要对SBEM和cyclin G1的研究进展进行概述，为后续文章抛砖引玉。

表1 乳腺癌的基因分子分型

2002年，SBEM首次由Miksicek等报道，利用表达序列同位素标记技术和基因表达序列分析，其为一种低分子量的唾液酸糖蛋白，仅在乳腺和唾液腺组织中表达，具有高度特异性［20］。Skliris等［21］应用组织芯片技术发现SBEM能够鉴别预后较差的特定类型的乳腺癌患者，被认为是一个较好的乳腺癌候选分子标志物。而cyclin G1基因见于1993年，由Tamura等在鼠成纤维细胞中寻找新的Src家族成员过程中发现，定位于染色体5q32-q34区域，其通过与MDM2、PP2A等分子相互作用，参与了细胞多种生物学过程［22］。此外，研究发现它与抑癌基因p53关系密切，两者相互结合可形成交互负反馈调节，提示该分子的异常表达可能在肿瘤发生发展中起到了重要作用［23］。上述基因的基础研究为人类了解乳腺癌的本质提供了可靠数据，为探寻新的药物治疗靶点提供了研究方向，为开启乳腺癌转化研究提供了理论基础，临床应用前景广阔。

3 生活质量评估改善患者生存质量

随着科学的发展、医疗技术的进步，乳腺癌病死率显著降低，长期生存的乳腺癌患者大幅增加。人们对健康的要求不断提高，患者不仅关心疾病能否治愈，同时也注重自身生活质量，这已成为临床诊治的关注热点［24］。由于生活质量是一种生命状态及治疗效果的评价技术，一定程度上影响了医疗决策的选择、药物效应的评价及患者病情的预后，因此如何对其进行合理有效评估一直是医学界的热议话题。目前，国内外关于生活质量的评估大多应用调查问卷、自我测评的模式，但获得的信息相对局限，准确性和真实性不佳［25-27］。宋树玺等将通过查阅的大量文献，自制涵盖患者本人、配偶和主治医生的三方调查问卷，首次提出多途径、多角色进行生活质量调查问卷的评估模式，研究结果值得期待。

转化医学作为一个新名词，1996年首次见于《Lancet》杂志，它作为基础研究到临床应用的连接纽带，在医学科研领域发挥着愈加重要的作用。人们利用现有技术可将基础研究成果转化为临床应用的产品，同时进行合理的临床观察有助于人们更好的认识疾病本质，从而进行更优化的实验设计来促进基础研究，最终促进医学的发展，实现医疗诊治水平的提高。

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