Neurotropin 联合 Celecoxib 治疗膝关节骨性关节炎的疗效观察

2014-02-14曹代桂冯世庆周先虎周恒星张超褚天慈姚立炜郝岩

中国骨与关节杂志 2014年4期

曹代桂冯世庆周先虎周恒星张超褚天慈姚立炜郝岩

曹代桂冯世庆周先虎周恒星张超褚天慈姚立炜郝岩

目的观察 Neurotropin 联合 Celecoxib 治疗膝关节骨性关节炎 ( knee osteoarthritis，KOA ) 的疗效和安全性。方法采用随机、平行对照研究临床方法，将 130 例膝关节关节骨关节炎患者随机分为两组，对照组和试验组各为 65 例。对照组给予口服 Celecoxib，实验组给予口服 Celecoxib 和 Neurotropin，共治疗4 周，停药后继续观察 2 周。采用 Lequesne 指数作为疗效评分标准，观察服药前后膝关节症状变化：包括休息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵和行走能力的改善程度，记录治疗效果、不良反应及实验室生化指标等。结果治疗后 4 周，两组 Lequesne 总指数与治疗前相比，均明显下降。继续观察 2 周，两组都能维持原有的治疗效果。治疗后 6 周，试验组总有效率明显优于对照组 ( 94% 比 88% )。安全性方面两组比较差异无统计学意义。结论Neurotropin 联合 Celecoxib 治疗 KOA，能明显改善患者的临床症状，并不增加副反应，疗效优于单纯的 Celecoxib 治疗。

骨关节炎，膝；膝关节；治疗结果；神经妥乐平；塞来昔布

膝关节骨性关节炎 ( knee osteoarthritis，KOA )是以关节软骨进行性退变为特征的一种疾病，70 岁以上的老年人患病率可达 40%，成为危害中老年人身心健康的主要疾病之一[1]。到目前为止，临床治疗的首要目标是缓解临床症状，减轻疼痛对患者工作、生活能力的影响[2]。非甾体类抗炎药因快速缓解骨关节炎症状而被大范围使用。Celecoxib 作为特异性环氧合酶 -2 ( Cox-2 ) 抑制性 NSAIDs 药，可以起到对症止痛作用，同时降低了其胃肠道不良反应；但随着对患者心、肾事件风险的深入研究，证实 Cox-2 特异性抑制剂也有心血管事件增加的风险[3]，且 NSAIDs 也不能阻止骨关节炎的病理发展。而 Neurotropin ( NTP ) 为牛痘疫苗接种致炎的家兔皮肤组织中，分离提纯而成的一种非蛋白小分子生物活性物质，具有镇痛、调节植物神经功能紊乱、改善末梢循环及修复细胞损伤等作用，具有良好的疗效和安全性。国内，Neurotropin 治疗 KOA 的研究较少，已有基础研究证实 NTP 能减慢关节软骨中蛋白多糖含量的下降[4]，同时研究证实 KOA 疼痛与神经损伤有关[5]，而 Neurotropin 治疗神经损伤疗效确切。而在临床上，单一用药治疗骨性关节炎，疗效往往不佳。因此，本研究采用随机、对照的方法，评估 Neurotropin 联合 Celecoxib 治疗 KOA 的有效性和安全性。

资料与方法

一、临床资料

2011 年 1 月至 2013 年 1 月，天津医科大学总医院骨科门诊收治的年龄 45～75 岁、早中期 KOA患者，共入选 151 例。根据美国风湿病学会诊断标准[6]：( 1 ) 近 1 个月内膝关节反复疼痛；( 2 ) X 线片提示骨赘形成；( 3 ) 符合下列条件之一：晨僵在30 min 之内，运动时关节有摩擦音，年龄＞45 岁。排除标准：( 1 ) 4 周之内有口服皮质类固醇激素；( 2 ) 3 个月之内有膝关节注射或吸入＞2 g / 天皮质类固醇激素；( 3 ) 对非甾体类抗炎药过敏；( 4 ) 有胃肠道并发症历史或活动性胃肠道疾病；心脏、肾脏、肝脏疾病或未控制的高血压患者 ( 收缩压 / 舒张压＞160、95 mm Hg ) 或身体指数 ( body mass index，BMI ) ≥40 mg / kg2[7]。

二、治疗方法

采用随机、平行对照研究方法，进行为期 6 周的临床研究。对照组：口服 Celecoxib 胶囊 200 mg /次，1 次 / 天，饭后服用。实验组：口服 Celecoxib ( 用法同对照组 )，Neurotropin8 Neurotropin 单位 /次，2 次 / 天。两试验组均服药 4 周，停药后继续观察 2 周，共 6 周。治疗期间禁用其它能改善骨性关节炎症状的药物或措施，如其它非甾体类抗炎药，糖皮质激素，理疗等。

三、疗效评价

采用国际 KOA 的评分标准 Lequesne 指数[8]：( 1 ) 膝关节休息痛：正常为 0 分；轻度疼痛、不影响工作为 1 分；较重、不影响睡眠为 2 分；重、影响睡眠为 3 分。( 2 ) 膝关节运动痛：正常为 0 分；上下楼有症状、屈伸无影响为 1 分；上下楼有症状、下蹲疼痛为 2 分；行走时疼痛为 3 分。( 3 ) 压痛：正常为 0 分；重压时疼痛为 1 分；中度压力疼痛为 2 分；轻压疼痛 3 分。( 4 ) 肿胀：正常为0 分；稍肿、膝眼清楚为 1 分；软组织肿胀、膝眼不太清楚为 2 分；膝眼不清、浮髌试验 ( + ) 为3 分。( 5 ) 晨僵：正常为 0 分；屈伸僵硬但很快恢复 ( ＜10 min ) 为 1 分；僵硬、短时可恢复 ( 10～30 min ) 为 2 分；僵硬、较长时间才恢复 ( ＞30 min )为 3 分。( 6 ) 行走能力：没有限制为 0 分；超过1 km，但受限制为 1 分；大约 1 km 或步行 15 min为 2 分；500～900 m 或 8～15 min 为 3 分；300～500 m 为 4 分；100～300 m 为 5 分；＜100 m 为6 分；使用单拐加 1 分；使用双拐加 2 分。分别于治疗前和治疗后 4 周及停药 2 周，评定上述 6 项症状评分，以 6 项评分之和为 Lequesne 总指数，降低表明病情改善，变化＜30% 被认为无效，＞30% 被认为改善。总有效率表示为：改善患者数 / 总患者数×100%。

四、安全性评价

不良事件发生率、生命体征及实验室检查结果的异常变化。检测全部受试者在治疗前后的血压、血常规、尿常规、便潜血等指标，观察是否有变化。

五、统计学方法

结果

一、临床疗效

入组时，对照组 74 例、实验组 77 例，实验期间，因随访丢失，对照组脱落 9 例，实验组脱落12 例，最后完成实验对照组和实验组均为 65 例。对照组 65 例，男 11 例，女 54 例，平均年龄 ( 59± 10 ) 岁，病程 ( 53±31 ) 个月。试验组 65 例，男9 例，女 56 例，平均年龄 ( 62±10 ) 岁，病程 ( 57± 26 ) 个月。两组患者的性别、年龄、病程及症状评价 ( 以局部及总体 Lequesne 指数的基础值表示 ) 差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。从治疗 1 周起，两组患者的临床症状均开始缓解解，经过 4 周治疗，患者的休息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵及行走能力得到显著改善，对照组 Lequesne 总指数从9.74±3.05 降至 4.78±1.79 ( 与基础值比较差异有统计学意义，P＜0.05 )；实验组从 10.23±2.63 降至4.40±1.67 ( 与基础值比较差异有统计学意义，P＜0.05 )。停药 2 周后，上述指标基本维持在 4 周治疗的同样水平，对照组和试验组 Lequesne 总指数分别为 4.55±1.85 和 4.12±1.63 ( 与基础值比较差异有统计学意义，P＜0.05 ) ( 表1 )。组间比较差异无统计学意义 ( P＞0.05 ) ( 表2 )。两组在止痛效果比较 ( 休息痛＋运动时痛＋关节压痛 )，实验组明显优于对照组 ( 图1 )。治疗后 6 周，试验组总有效率 ( 94% ) 明显高于对照组 ( 88% )，差异无统计学意义 ( P＞0.05 ) ( 图2 )。

二、不良反应

在治疗期间本研究 130 例中，共计 11 例出现不良反应，对照组：7 例，2 例出现轻度腹泻，2 例出现轻度饱胀感，3 例出现恶心，呕吐；实验组：4 例，1 例出现轻度腹泻，2 例出现恶心，呕吐，1 例出现便秘。所有患者均未出现心血管不良事件，所有症状未经特殊处理，继续用药，1～2 周后症状消失。考虑不良反应系药物所致。对照组和实验组的不良反应发生率分别为 10.8% 和 6.2%，差异无统计学意义 ( 卡方检验，χ2＝0.89，P＝0.34＞0.05 )。全部患者治疗前后的血压、脉搏、心电图、大便潜血、血常规、尿常规以及生化指标等均未有临床意义上的变化。

表2 治疗前、治疗 4 周-及停药后 2 周各组 Lequesne 指数总分之间进行组间比较 ( 分，±s )Tab.2 Comparison of the Lequesne’s total scores in both groups before the treatment, after 4 weeks of treatm-ent and at the 2nd week after the discontinuation of treatment ( point,±s )

组别例数治疗前治疗 4 周停药 2 周对照组 65 9.74±3.05 4.78±1.79 4.55±1.85试验组 65 10.23±2.63 4.40±1.67 4.12±1.63 P 值 0.24 0.49 0.17

讨论

KOA 是多发于中年以后的慢性、变形性关节疾病，病因尚不明确，其发生与年龄、肥胖、雌激素水平、关节松弛、过度机械负荷、遗传等因素有关[1]。临床上主要表现包括关节痛、关节压痛、关节运动受限以及不同程度的关节炎症和关节积液。KOA 的病理主要变化为关节软骨基质内蛋白多糖减少、软骨表面胶原纤维变性退化等最后导致关节软骨的退行性变和消失。正常关节软骨没有神经分布，软骨本身的损伤不会直接产生疼痛[9-10]。骨关节炎关节软骨的软化、破溃和局部剥脱导致软骨下骨暴露，关节腔中的炎症因子刺激关节周围组织( 软骨下骨、骨膜、韧带等 ) 神经末梢[11-14]，这些部位的神经末梢感受器可以感受并传到伤害性信息至大脑痛觉中枢，产生痛觉感受。同时研究也证实，骨性关节炎由早期的炎症性疼痛逐渐导致神经损伤，致后期神经损伤性疼痛，痛阈明显降低[5]。

表1 治疗 4 周及停药后 2 周各组临床局部症状 Lequesne 指数与基础值比较 ( 分，±s )Tab.1 Comparison of the Lequesne’s scores of local clinical symptoms and basic values in both groups after 4 weeks of treatment and at the 2nd week after the discontinuation of treatment ( point,±s )

注：与基础值比较，*P ＜ 0.05Notice: When compared with the basic values,*P＜0.05

组别例数休息时痛运动时痛关节压痛关节肿胀关节僵硬行走能力 Lequesne 总指数对照组 65基础值 0.97±0.85 2.40±0.70 1.55±0.73 0.82±0.86 1.02±0.82 2.98±1.64 9.74±3.05治疗 4 周 0.28±0.60 1.20±0.67 0.78±0.72 0.40±0.61 0.95±0.89 1.17±0.86 4.78±1.79*停药后 2 周 0.28±0.60 1.11±0.62 0.72±0.74 0.35±0.51 0.88±0.93 1.22±1.05 4.55±1.85*试验组 65基础值 1.05±0.80 2.49±0.71 1.62±0.72 0.91±0.82 1.09±0.79 3.08±1.71 10.23±2.63治疗 4 周 0.17±0.42 1.26±0.76 0.74±0.78 0.32±0.50 0.83±0.86 1.08±0.62 4.40±1.67*停药后 2 周 0.15±0.36 1.06±0.68 0.72±0.74 0.31±0.50 0.82±0.86 1.06±0.63 4.12±1.63*

图 1 药物治疗 4 周，6 周后止痛效果的比较Fig.1 Comparison of analgesic effects in both groups after 4 weeks of treatment and at the 2nd week after the discontinuation of treatment

图 2 两组治疗前后 Lequesne 有效率 ( % ) 的比较Fig.2 Comparison of the Lequesne’s effective rates in both groups before and after the treatment ( % )

目前，临床上治疗 KOA 的一线药物有 NSAIDs药，而胃肠道症状是其最主要的不良反应。研究证实：与未服用 NSAIDs 药患者相比，平均每 1200 例服用 NSAIDs 超过 2 个月的患者就有 1 例死于该药引发的胃肠道合并发症，并推测全英每年有 2000 例因此死亡[15]。Cox-2 特异性抑制剂 ( Celecoxib ) 保留了NSAIDs 的疗效，同时降低了其胃肠道不良反应。国外对 NSAIDs 的多中心、随机双盲实验进行了系统分析证实，Celecoxib 对关节炎患者的抗炎止痛效果可靠，而与传统 NSAIDs 相比胃肠道并发症发生率明显减少[16-19]，但研究也证实高剂量、长时间应用Celecoxib 会增加心血管不良事件[20]。

Neurotropin 镇痛作用与麻醉性镇痛药及非甾体抗炎药的作用机制不同，不受纳络酮拮抗，也不影响前列腺素的合成。其有效成分化学结构至今尚未清楚，但多项实验证实其药理作用包括：能够减缓关节软骨表面蛋白多糖的减少[4]，同时也通过抑制激肽酶活性而减少缓激肽的释放，缓解化学性刺激，减轻局部软组织的水肿，达到镇痛的效果[21-22]。Miura 等[23]在慢性疼痛性关节炎的大鼠模型研究中，发现 NTP 可加强去甲肾上腺素能系统和血清素系统，进而激活下行性疼痛抑制通路。而NTP 在我国临床应用 18 年来，未见严重过敏反应的报道。轻微皮疹发生率约为 0.13%，多在停药后自行缓解[24]。

虽然 NSAIDs 抗炎药治疗 KOA 疗效确切，但最大的副反应为胃肠道、心血管和肾等不良事件。越来越多研究证实 KOA 疼痛与神经损伤有关，而Neurotropin 对神经损伤治疗效果确切。因此，本研究初步探讨通过单独使用 Celecoxib 治疗 KOA 的疗效与 Celecoxib 联合 Neurotropin 的疗效相比较，结果显示 KOA 评分 Lequesne 总指数、止疼效果、并发症等方面比较，联合用药组疗效明显优于单纯用药组。可能因为观察时间短、样本数量少而导致最终疗效结果无统计学意义。

本研究为短期的临床回顾研究，仅涉及到 Neurotropin 结合 Celecoxib 对骨关节炎患者症状的减轻以及短期治疗的低毒副作用，长期应用能否改善关节软骨结构、药物安全性，以及 Neurotropin 使用能否增强 Celecoxib 的镇痛效果，减少 Celecoxib 的使用剂量等还有待进一步研究。

中国骨关节炎诊治指南 ( 2007 年版 ) 强调 OA的治疗关键是控制疼痛，缓解症状。推荐最小剂量、最短时间用药，对老年人主张使用半衰期较短的药物，同时结合多模式联合用药，即选择作用机制不同的药物联合用药，降低用药剂量、减少不良反应、又可增强止痛效果。结合患者自身情况 ( 如年龄、性别、体重、自身危险因素等 )，选择合适的治疗方案[25]。临床上单一用药对 KOA 的治疗很难获得理想的疗效，联合用药效果较好。Neurotropin 安全性方面还未有报道出现严重的过敏反应、心血管等不良事件。因此，Neurotropin 联合 Celecoxib 治疗KOA，是一种安全、有效的治疗方案。

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为支持多中心协作研究项目，可以在论文首页下方脚注“各协作单位第一作者均为本文的第一作者”。

Clinical observation of neurotropin combined with celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis

CAO Dai-gui, FENG Shi-qing, ZHOU Xian-hu, ZHOU Heng-xing, ZHANG Chao, CHU Tian-ci, YAO Li-wei, HAO Yan. Department of Orthopaedics, the General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin, 300052, PRC

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effects and safety of a combined therapy of neurotropin ( NTP ) and celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis ( KOA ).MethodsA randomized and parallel-controlled clinical trial was performed in 130 patients with KOA, who were randomly divided into 2 groups. The patients in the control group only took celecoxib orally ( n=65 ), and the patients in the experimental group took both NTP and celecoxib orally ( n=65 ). All the patients were treated for 4 weeks, and then were observed for the next 2 weeks. According to Lequesne’s criteria, the improvement in knee joint symptoms were evaluated before and after the treatment, including knee pain at rest, at movement and at pressure, knee swelling, morning stiffness and walking ability. The therapeutic effects, adverse events and biochemical indexes were also recorded.ResultsThe Lequesne’s total scores in both groups were obviously reduced after 4 weeks of treatment when compared with those before the treatment. The therapeutic effects in both groups were maintained for the next 2 weeks after the discontinuation of treatment. The total effective rate in the experimental group ( 94% ) after 6 weeks of treatment was much higher than that in the control group ( 88% ). There were no statistically signifcant differences in the safety between the 2 groups.ConclusionsThe combined therapy of NTP and celecoxib for KOA is signifcantly more effective than the celecoxib alone. The clinical symptoms of the patients can be obviously improved, without new adverse events.

Osteoarthritis, knee; Knee joint; Treatment outcome; Neurotropin; Celecoxib

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.04.012

R684.3

国家自然科学基金资助项目 ( 81330042、81070982、81171714 )

300052 天津医科大学总医院骨科

冯世庆，Email: fengsq@hotmail.com

2013-12-10 )

( 本文编辑：马超 )

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