掩味技术在儿科常用口服固体制剂的应用*

2014-02-11刘娟

天津药学 2014年1期

关键词：包合物味蕾苦味

刘娟

(天津市儿童医院，天津300074)

掩味技术在儿科常用口服固体制剂的应用*

刘娟

(天津市儿童医院，天津300074)

常用的儿科固体口服制剂，一般包括片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂等固体制剂，该类制剂需在服用前溶解或口中溶解，其口味很大程度上决定了患儿用药的依从性、药物剂量的准确性，而决定了药物制剂的效果。通过制剂手段掩盖药物中患者不愿意接受的味道，提高患者用药的顺应性，实现应有的价值。本文通过检索近5年来有关苦味形成原理和苦味掩盖手段，儿科常用口服制剂中常用的掩味技术，综述了苦味产生机理，并可通过调整稀释剂、助悬剂及黏合剂、加入苦味阻滞剂、掩蔽剂、苦味抑制剂、常用矫味剂等手段调整处方构成，通过包衣、固体分散技术等技术提高工艺，通过离子交换树脂吸附、制备包合物、制备微囊或微球等技术对主药进行预处理，使药物变性等几方面药剂学研究，综述了儿科常用口服固体制剂近年来掩味技术发展情况。

掩味技术，矫味剂，包衣，离子交换树脂吸附，包合物，微囊，微球，前体药物

味道是口腔的一种自我感觉，是对感觉的反应，甜、咸、酸、苦是四种基本味觉，遮味的最佳方法是专门控制所有不好味道，而不影响味觉。对于药物制剂来说，提升患儿用药依从性，提升剂量的准确性，使治疗方法可以正常展开，显现该有的价值［1］。遮掩苦味比较困难，人体对432苦味的阈值非常小，对于苦味的感觉维持时间长于甜味和酸味，而且不好去除。有效地遮掩药物的苦味，提升制剂质量，是急待解决的问题。本文介绍苦味产生机理及苦味掩盖手段，重点介绍改善处方组成、提高生产工艺水平、对主药进行预处理等几个方面的掩味技术在儿科常用口服固体制剂的应用。

1 苦味形成原理和苦味掩盖手段

味蕾是味觉的感觉器官，大部分分布在舌缘和舌背的舌乳头中，亦在口咽部的黏膜内。味蕾和洋葱的结构比较相似，有50～100个味觉细胞。化学物质与离子通道的孔样蛋白或与味觉受体的表面蛋白相互作用，结果细胞内的电位发生变化，导致其发送化学信号，此信号再转换为神经递质向大脑传输，味细胞膜的去极化和游离钙浓度上升产生神经冲动，经过各个级神经传导，最终到达大脑皮层味觉中枢，形成味觉。

感知苦味的味蕾大部分在舌头的根部。苦味的受体有疏水特性，而且还能吸附极性基团，其由很少的蛋白质磷脂尤其是肌醇磷脂、多烯磷脂等组成，溶解在唾液中的苦味质与分布于味蕾的味觉细胞顶部微绒毛的苦味受体蛋白结合后活化、经过神经中枢的整合最终出现苦味感觉。

依据苦味的形成原理，苦味掩盖的手段，可以分为三种:①延长或阻碍药物在口腔内的释放，隔断药物和味蕾的接触;②阻止苦味受体与苦味剂的结合，阻止信号的传递以遮掩苦味的感觉;③加入各种掩味剂，麻痹大脑味觉以掩盖药物的苦味。

2 苦味掩盖的技术

结合儿科常用口服固体制剂处方及工艺特点，儿科常用口服固体制剂的掩味技术一般为提高工艺，对主药进行预处理，调整处方构成等方面［2］。

2.1 调整处方构成儿科常用口服固体制剂一般包括片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂等，其处方由主药及辅料组成。药剂辅料是生产制剂不可或缺的重要材料，辅料不仅赋予药物一定的形态使其更适合临床应用，还直接影响药物制剂的口味、稳定性、药效的发挥以及质量控制等［3］。辅料一般为惰性物质，没有生理活性，不得影响主药的药效及含量测定，包括稀释剂、助悬剂及黏合剂、崩解剂等。为了达到功能目的还需加入各种特殊辅料，为了增加口感需加入矫味剂。加入的各种作用的辅料可以是单一的，也可是几种辅料配比而成的混合物。

2.1.1 苦味阻滞剂苦味阻滞剂是通过阻断向大脑发送苦味信号或与药物竞争苦味受体而达到掩盖苦味目的。腺苷酸(AMP)为苦味阻滞剂，通常按制剂总质量的0.002 5%～0.15%添加效果较好;使用脂蛋白类化合物如磷脂(PA)、B－乳球蛋白(LG)和PA－LG等作为抑制疏水性药剂的苦味阻滞剂。

2.1.2 常用矫味剂常用矫味剂是指甜味剂、温热剂、酸味剂、胶浆剂、清凉剂、芳香剂等矫味剂，提升味蕾对酸、滑、甜、热、凉的感受和嗅神经对香味的感受，混淆大脑味觉，掩盖药物苦味［4］。常用甜味剂有阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊糖、安赛蜜、糖精、纽甜等。纽甜为新型高效非营养性甜味剂，其甜度为蔗糖甜度的7 000～13 000倍，甜味感与蔗糖基本相似，且有清凉感，无金属味和苦味。纽甜与阿斯巴甜相比，甜味感知缓慢，維持时间比较长，疏水性有机酸与纽甜共用，可延续甜味的持续时间。常用酸味剂包括枸橼酸钠、枸橼酸等。常用清凉剂有薄荷脑、桉树脑等。常用温热剂包括冬青油、丁香油等。常用芳香剂包括橘子香精、草莓香精、柠檬香精、葡萄香精、樱桃香精、香蕉香精等。董海荣［5］选用阿斯巴甜和枸橼酸共同作为清热化滞颗粒的矫味剂效果较好，尤其以阿斯巴甜和枸橼酸两者用量都是4%时，通过成品率、粒度、口感等指标考查，表明矫味效果最佳。另殷莉梅［6］采用β－CD包合锦灯笼提取粉末加入阿斯巴甜(与主药比为1∶2、薄荷脑(占主药质量6%)、甘露醇(与主药比为3∶1)，矫味效果显著。

2.1.3 稀释剂稀释剂一般为蔗糖、糊精、淀粉等，新稀释剂一般为甘露醇、木糖醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖等，为了掩盖主药苦味一般选择蔗糖、甘露醇、木糖醇等，木糖醇还有防龋齿作用，可作为蔗糖替代物。

2.1.4 助悬剂及黏合剂片剂、散剂、干混悬剂和颗粒剂等要用助悬剂及黏合剂，一般情况下为了掩盖主药的苦味选用胶浆制剂，胶液具有黏稠和缓和性质，能使药物释放减慢，延长药物向味蕾的蔓延，所以能够干扰味蕾对药物的感知，因而能降低、掩盖药物的刺激性。干混悬液用胶浆剂的比较多，在达到掩味的同时，也可实现溶液的助悬和增稠，使药物均匀分散。常用的胶浆剂有卡拉胶、海藻酸钠、甲基纤维素、西黄芪胶、卡伯波、淀粉、、羧甲基纤维素、阿拉伯胶等。卡伯波在药剂中有多种用途，如可作为生物黏附材料、助悬剂、增稠剂、凝胶基质、控缓释制剂的骨架材料等。利用卡伯波制成包合物可以使头孢呋辛酯的溶解减慢，而起到掩味的效果。吴谧［7］选择卡伯波黏度适中的0.3% 934 PNF搅拌状态下分别加入奶精、阿斯巴甜、乳糖、头孢呋辛酯等，继续搅拌至混合均匀，40℃真空干燥后粉碎，过80目筛，混合外加辅料后压片，粉碎成颗粒，过筛，收集颗粒。结果卡伯波934 PNF为载体材料制备的混合物，可以掩盖头孢呋辛酯药物的苦味。

2.1.5 掩蔽剂掩蔽剂在药物溶解时很快溶解，与药物形成难溶性的盐，包裹药物颗粒不让其再溶解。在很多的药物中，有的具有强烈的苦味，有的具有特殊的臭味或异味，在制剂生产中必须进行处理。对有些苦味很强的药物，一般选用合成的方法，减少在水中溶解度而减轻其苦味。掩蔽法的效果比使用大量香精、甜味剂、增稠剂的干混悬剂制品显著。常用的掩蔽剂有酒石酸、甘油、、柠檬酸、乳酸、鞣酸等。

2.2 工艺改进

2.2.1 固体分散技术掩盖药物苦味固体分散技术用以掩盖药物的不良口味，效果也很有效。一般溶剂法将辅料和药物溶于有机溶剂，然后去除溶剂得到固体分散体，或将药物与辅料冷冻干燥后制成固体分散体，冯丽莉［8］用明胶作为主要掩味材料，明胶与银杏叶提取物粉末比例为5∶1，采用研磨法、溶剂法及喷雾干燥法3种固体分散技术掩味，并加入质量分数为35%的甘露醇和质量分数为5%的甜蜜素作为辅助矫味剂，制得口崩片，掩味效果显著。

2.2.2 包衣方法包衣方法是指在固体药物的表层包上一层比较适宜的衣层，利用衣层隔断药物与味蕾的接触，能够掩盖药物的苦味。包衣分为糖衣、薄膜衣等。薄膜衣［9］是以聚合物为原料的一种新型包衣方式，除有糖衣的特点外，还具有衣层机械强度好、无糖、用料少、生产周期短、对药物崩解影响小、片重增加小等优点。目前薄膜包衣材料分为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料和缓控释包衣材料。近年来，由于各种新的高分子聚合物的出炉及高效包衣锅的发展，使包衣技术发展迅速，肠溶衣是使药物安全通过胃到肠内溶解或崩解而起效。例如罗红霉素是一种味道很苦的药物，即使加入大量的蔗糖等甜味剂也常常无法掩盖其苦味，周朝桂［10］以Eudragit RS为包衣材料，根据星点设计原理对罗红霉素进行试验，包衣材料中加入调节释放促进剂PEG 6 000和滑石粉，可以得到较好的掩味包衣颗粒，从而成功地掩盖了药物的苦涩味。

2.3 主药进行预处理

2.3.1 利用包合物来掩盖药物的苦味包合技术是利用包合物的主分子空间结构将药物分子结构部分或全部包入主分子的分子腔中，使得味蕾与药物分子无法接触，达到掩盖药物苦味和减少药物刺激性的目的。如张梨［11］采用β－环糊精(β－CD)包合溴吡斯的明粉末，取β－CD 18 g，加入水10 ml研磨均匀，缓慢加入16 g主药粉末，边加边研磨至规定时间，55℃干燥至恒重，研细后过100目筛，得β－CD包合物粉末，取上述所得包合物24 g、甘露醇1.2 g、MCC适量、崩解剂适量、水柠檬酸4.0 g、碳酸氢钠3.2 g、阿司帕坦0.8 g，再外加薄荷脑0.8 g和滑石粉适量，压制片剂。10名志愿者口感评估表明，制品几乎无苦味，无砂砾感，口感良好，而未使用包合物的对照处方苦味明显。

2.3.2 制备微球或微囊来掩盖药物苦味微球、微囊化是利用天然或合成的高分子材料为成球材料，将药物包裹或分散在成球材料中，降低或减少味蕾与药物的接触，达到掩盖药物苦味和降低药物刺激性的目的。魏莉［12］选用优特奇EIOO加入14%优特奇NE30D、小儿麻甘提取物浸膏粉和乳糖的混合物进行流化床粉末包衣。包衣粉末的衣膜致密且完整，在口腔中没有显著沙砾感;在25℃，RH 75%时，平衡吸湿量仅为13%;1 min内黄芩苷的体外累积溶出度仅为35.7%，达到防潮效果和掩味目的。吴茂东［13］选择乙基纤维素为囊材，采用响应面分析法优化处方工艺，采用喷雾干燥法制备阿奇霉素掩味微囊，以人体口腔内的苦味感觉为指标，考查阿奇霉素微囊的掩味效果，最佳工艺参数:药物与囊材质量比1∶2，进风温度124℃，进样速率4 ml/min，在此工艺条件下得到载药量为17.27%，包封率达70.54%，感无苦味。

2.3.3 离子交换树脂离子交换树脂为高分子聚合物，含有可活化电离的基团，与离子性药物靠静电相互吸引，而且离子浓度较低，口腔分泌唾液量很少，口服时树脂颗粒在口腔中的时间短，药物还没有溶解吸附就进入了胃中，通过味蕾与药物的隔离，有效地掩盖药物苦味的释放。张有发［14］取质量浓度为30 g/L的茶多酚溶液2 500 ml上ADS－17大孔吸附树脂柱，依次用3 BV重蒸水洗，3 BV体积分数10%乙醇洗与3 BV体积分数30%乙醇洗，收集30%乙醇洗脱液，减压、浓缩、真空、干燥，所得儿茶素中EGCG、儿茶素、EGC及咖啡因的总量分别为10.39%、67.9%、43.84%和1.08%，其中EGC占儿茶素总量的64.57%，是主要的显味物质，与儿茶素的天然成分相比，非酯型儿茶素大幅提高了比例，苦味有效得到缓解。

综上所述，基于味觉形成原理的苦味掩味技术认识，在掩味评价技术的提高，尤其是电子舌［15］的应用下，随着一些低热卡、非糖类、高甜度甜味剂，特别是最近几年来甜味蛋白的发现、应用和开发，可延长或阻碍药物在口腔释放，隔离药物和味蕾接触的掩味技术对不需要在口腔发挥治疗作用或不需要在口腔吸收的苦味药物的掩味，是一个既有效而又十分重要的手段，技术越来越成熟。制成前体药物，使其不具有苦味也是很重要的发展模式，阻止苦味受体与苦味剂的结合，阻断信号传送的苦味，阻滞剂因其选择性作用于受体或神经，起效速度快，适用于通过口腔给药的制剂。几种掩味技术共同使用，其掩味效果与单一技术效果相比，显著增强;但苦味掩味技术不能降低药物疗效这也是药剂工作者需正视的问题。

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3于福欣，郭茜.辅料在药剂生产中的应用［J］.黑龙江医药，2009，22 (3):306

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5董海荣，刘书堂.清热化滞颗粒制剂工艺改进及质量标准提高［J］.现代中西医结合杂志，2008，19(33):5174

6殷莉梅，韩静.锦灯笼含片矫味工艺的研究［J］.中国中药杂志，2008，13(8):1635

7吴谧，张静.头孢呋辛酯掩味方法及颗粒剂的稳定性研究［J］.河北化工，2009，32(6):16

8冯丽莉，胡杰.银杏叶提取物掩味方法筛选及口腔崩解片制备［J］.沈阳药科大学学报，2005，11(5):409

9许芝彬，赵文昌.药用薄膜包衣材料的研究新进展［J］.中国医药导报，2011，8(8):9

10周朝桂.星点设计一效应面法优化罗红霉素掩味包衣处方［J］.齐鲁药事，2011，30(4):197

11张梨，谭群友.溴吡斯的明β－环糊精包合物分散片的研制及质量控制［J］.中国医药工业杂志，2011，42(5):351

12魏莉，林洁.粉末包衣法改善小儿麻甘方口感与吸湿性的研究［J］.中成药，2008，30(8):1136