基于肠促胰素的治疗药物在心血管系统中作用的研究进展

于 倩 于德民

基于肠促胰素的治疗药物在心血管系统中作用的研究进展

于 倩 于德民△

心血管疾病(CVD)是糖尿病的大血管并发症之一，也是致患者死亡的主要原因。新型药物的心血管安全性是广受关注的问题，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I）是两类通过提高肠促胰素活性治疗2型糖尿病（T2DM）的新型药物。GLP-1RA和DPP-4I对心血管功能异常的动物模型及缺血性心脏病患者的心功能都具有保护作用。但其对已合并心脏疾病的糖尿病患者心血管系统的作用尚不确定。本文将近年来关于GLP-1RA和DPP-4I对心血管系统影响的研究进行综述，为临床治疗糖尿病及其并发症提供依据。

糖尿病,2型；心血管疾病；胰高血糖素样肽1；二肽基肽酶类

心血管疾病（CVD）是糖尿病的大血管病变之一，也是患者死亡的主要原因[1]。目前，大多数糖尿病患者都使用多种药物来应对高血糖和与之相伴的心血管事件，包括降糖、降压、降脂药物以及抗血小板聚集药物。然而，一些常用的降糖药物却存在诱发和加重CVD的可能，如噻唑烷二酮类（TZDs）药物和胰岛素都会引起不同程度的体质量增加[2]。因此，治疗药物除了要求能长期控制血糖外，还要能预防心血管并发症、减少体质量增加和低血糖发生。以肠促胰素为基础的新型药物给糖尿病治疗带来了新希望，包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I）。研究表明，GLP-1RA和DPP-4I能够在降低血糖的同时不增加低血糖风险，控制体质量，降低血压，抑制肠道分泌乳糜微粒及减轻炎症反应，对心血管系统发挥多重作用，然而有关这类药物对合并心脏疾病的糖尿病患者的影响及作用机制仍未完全阐明。本文将系统阐述GLP-1RA和DPP-4I对心血管系统的直接或间接作用，包括心肌细胞、血管、脂肪细胞以及血压的调控和餐后脂蛋白的分泌，为临床药物应用、糖尿病及其并发症的治疗提供依据。

1 肠促胰素轴

1.1 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与GLP-1受体（GLP-1R） GLP-1由胰高血糖素原基因表达，该基因在胰岛α细胞经过加工修饰最终翻译为胰高血糖素，而该基因在肠道L细胞这种特定的环境下经转录翻译为GLP-1，具有生理功能的GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)2种形式，而80％的活性GLP-1来自GLP-1(7-36)。中枢神经系统（CNS）也能产生GLP-1，主要由脑干分泌，随后运输到CNS大部分区域。在空腹禁食状态，GLP-1以较低速率分泌来维持其基础水平，随着营养物质的消化吸收，GLP-1的血浆浓度将增加2～3倍。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，有效降低了血糖。GLP-1还能促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，刺激胰岛β细胞的增殖和分化，增加细胞数量，抑制其凋亡，具有显著的胰岛β细胞保护作用。由于GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下释放入血，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，因此发生低血糖的风险极低，具有良好的安全性[3]。GLP-1R还广泛分布于胰腺外组织，包括肺、肾脏、CNS、肠道和外周神经系统、淋巴细胞、血管和心脏，GLP-1通过与相应受体结合发挥多种胰腺外作用，如作用于肝脏和肌肉，提高它们对胰岛素的敏感性；作用于胃肠道，减少胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃排空，抑制食欲；作用于CNS(特别是下丘脑),使人体产生饱胀感，从而从多种途径有效控制体质量。此外，也有越来越多的证据表明GLP-1作用于心脏和血管产生保护作用。近来发现，GLP-1 和GLP-1RA还可作用于以往认为不存在经典的GLP-1受体的细胞组织，发挥多种生物学作用，这就为不依赖于经典的GLP-1受体的作用机制的研究提供了线索和依据[4]。

1.2 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）与GIP受体（GIPR） GIP是一种由42个氨基酸组成的多肽，由近端小肠的K细胞合成和分泌。与GLP-1相似，GIP在禁食状态以较低速率分泌，而在食物消化吸收后的几分钟内，GIP的血浆水平显著增加。GIP的主要作用是以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，此外还能促进脂肪细胞摄取脂肪酸，并且在大脑、骨骼和肾上腺也发挥多种作用。GIPR激活后，环腺苷酸（cAMP）表达增加，促进胰岛β细胞分泌胰岛素。GIPR也广泛表达于胰腺外组织，包括胃肠道、脂肪组织、心脏、垂体、肾上腺皮质和CNS多个区域。人的GIPR基因的遗传变异性与餐后血糖和体质量的控制有关，削弱或抑制GIP的活性能抑制体质量增加，抵抗饮食引起的肥胖，改善胰岛素敏感性[3]。

1.3 二肽基肽酶-4（DPP-4）与肠促胰素 DPP-4最初作为一种淋巴细胞表面蛋白被认识，又称为CD26。DPP-4是一种跨膜外肽酶，其能够将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸（Ala）或脯氨酸（Pro）的蛋白质或多肽的氨基末端前2个氨基酸剪切去除。DPP-4以跨膜蛋白和可溶性蛋白2种分子形式存在，都具有水解活性。DPP-4的生理活性非常复杂，具有不依赖其催化活性的多种生理功能[5]。DPP-4可将GLP-1 和GIP的氨基末端的2个氨基酸剪切下来将其灭活，对肠促胰素轴起着重要的调节作用。

2 GLP-1及GLP-1RA在心血管系统中的作用及其可能的机制

2.1 GLP-1对心血管系统的直接作用

2.1.1 GLP-1与心肌细胞 研究发现小鼠和犬的心肌细胞、内皮细胞及各个心室上都存在GLP-1R蛋白表达，应用RNA酶保护分析检测到人的心脏上也有GLP-1R基因转录[6]。实验证明，GLP-1能使细胞内cAMP水平增加，L型Ca2+通道内电流和动作电位作用时间呈蛋白激酶A（PKA）依赖性增加，于给药15 min后达到高峰[7]。应用GLP-1RA干预小鼠心肌细胞能增加磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt)和细胞外调节激酶（ERK）磷酸化，促进心肌细胞生长和葡萄糖代谢，同时可降低由肿瘤坏死因子（TNF）-α引起的半胱天冬酶(caspase)-3的裂解，减少由星形孢菌素、棕榈酸或神经酰胺诱导的细胞凋亡，而这些作用都能被PI3K抑制剂和ERK抑制剂去除[8]。在离体的非缺血性心脏中的研究还发现，GLP-1通过提高p38促丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性，增加一氧化氮（NO）合成和细胞膜上葡萄糖转运蛋白（GLUT）1的表达，从而增加心肌细胞对葡萄糖的摄取和利用[9]，这种作用可以被硝基-L-精氨酸抑制。PI3K/Akt和cAMP/PKA/ERK是心肌细胞维持细胞正常结构功能以及能量代谢平衡的关键通路，GLP-1R活化后可能通过激活PI3K/Akt和cAMP/ PKA/ERK信号途径，提高p38MAPK和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性及增加GLUT-1向细胞膜转运来促进心肌细胞对葡萄糖的代谢，抑制细胞凋亡，改善心功能。

2.1.2 GLP-1与血管内皮细胞 研究表明，在人及小鼠的血管内皮细胞和平滑肌细胞都有GLP-1R的表达[6,10]。血管内皮细胞是GLP-1作用的直接靶点，GLP-1RA通过激活5’AMP活化蛋白激酶（5’AMPK）增加eNOS磷酸化和NO合成，保护血管内皮。GLP-1R激活还能活化Akt并促进细胞增殖[11]。在高糖诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的研究中发现，GLP-1RA能有效抑制TNF-α、纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)-1和血管内皮黏附因子(VCAM）-1的表达[12]，同时GLP-1也被证实能够减少糖基化终末产物（AGEs）诱导的HUVEC中活性氧自由基（ROS）和VCAM-1的表达[10]，通过抗炎、抗血小板聚集和抑制氧化应激对内皮细胞的损伤起到保护作用。临床研究表明，给2型糖尿病(T2DM)合并稳定型冠状动脉疾病的患者输注GLP-1后，患者血管内皮细胞功能得到明显改善，且这种作用并不依赖于收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的改变。因此，GLP-1可能通过增加NO合成、抑制氧化应激、减轻炎症反应和减少血小板聚集等对血管内皮细胞产生保护作用。

2.2 GLP-1对心血管系统的间接作用

2.2.1 GLP-1与血脂代谢 大鼠颈静脉输注GLP-1后，三酰甘油吸收，小肠淋巴回流及载脂蛋白B-48(ApoB-48)合成明显减少。GLP-1RA注射和DPP-4I灌胃治疗使小鼠的空腹三酰甘油（TAG）、极低密度脂蛋白(VLDL)和ApoB-48水平都下降[13]。研究表明，GLP-1RA明显减少ob/ob小鼠肝脏脂肪含量，使肝脂肪变性得到逆转，这与硬酯酰辅酶A脱氢酶和甾醇反应元件结合蛋白-1c的mRNA表达减少、过氧化物酶增殖物激活受体-α(PPAR-α)mRNA表达增加有关[14]。经GLP-1RA干预的人肝细胞，脂肪含量明显减少，caspase-3降解减少，细胞存活率明显提高[15]。相关研究还发现，GLP-1RA可降低内质网应激，增加细胞自噬能力以及葡萄糖调节蛋白的表达[16]。临床研究证实GLP-1能抑制健康受试者餐后血浆TAG和游离脂肪酸(FFA)增加，也可降低T2DM患者血浆VLDL-TAG和FFA水平，以及高脂饮食后的血浆TAG、ApoB-48和脂蛋白残粒[17]。这些研究均证明了GLP-1R的快速激活能降低餐后血脂水平。还有研究表明DPP-4I能降低T2DM患者餐后TAG、Apo-B48、胆固醇和FFA水平[18]。由于DPP-4I没有抑制胃排空和减轻体质量的作用，表明GLP-1对餐后脂代谢的调节具有直接作用。

2.2.2 GLP-1与胰岛素 胰岛β细胞上的GLP-1R激活使血浆胰岛素水平增加，进而增加心肌细胞对葡萄糖的摄取和糖原合成，抑制脂肪酸氧化。而且，心脏的胰岛素受体信号增加能激活PI3K/Akt信号通路，增加eNOS活性，抑制AMPK活化，使心肌葡萄糖和脂肪酸代谢得到改善[19]。

2.2.3 GLP-1代谢产物对心血管系统的作用 GLP-1（9-36）是GLP-1的初级代谢产物，而在血循环中其浓度高于具有生物活性的完整的GLP-1。GLP-1（9-36）与经典的GLP-1受体的亲和力较低，在药理剂量下也只对胰岛β细胞和胃肠道GLP-1R有微弱的作用，增加胰岛素对葡萄糖的处理能力，降低餐后血糖，而且这种降糖作用并不依赖于胰岛素、胰高糖素分泌的改变和胃排空速率的变化。GLP-1的作用十分复杂，其二次降解产物GLP-1（28-36）主要作用于线粒体，抑制肝糖生成，但GLP-1（9-36）和GLP-1（28-36）只有在药理剂量下才能发挥作用，且在胰岛素抵抗等代谢状态下作用最突出[20]。

3 DPP-4I在心血管系统中的作用及其可能的机制

DPP-4是一类分布广泛的酶类，在不同种属的平滑肌细胞和内皮细胞上有表达，短时间的高糖刺激可激活血管内皮细胞上的DPP-4[21]。DPP-4还作为一种血浆蛋白存在，在全身和冠脉循环中的活性可影响GLP-1及其他具有血管活性的DPP-4作用底物的血浆浓度，参与多种代谢活动。

3.1 DPP-4I对心血管系统的直接作用 Shah等[22]研究表明，DPP-4抑制剂能够以不依赖于其底物的方式，通过直接调节NO系统达到舒张血管的作用：发生T2DM时，胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化减少而丝氨酸磷酸化增加，抑制了PI3K-Akt信号途径。而DPP-4I能通过另一条由Src激酶介导的替代途径补偿胰岛素及其受体信号通路缺陷，激活Akt使其磷酸化，促进eNOS表达，增加NO的合成和释放，进而降低血压，保护血管内皮细胞。另有研究发现，DPP-4I能直接抑制氧化应激，减少活性氧自由基对缺血再灌注心肌细胞的线粒体损伤，使梗死面积减少，防止恶性心律失常的发生[23]。慢性低度炎症是T2DM及心血管事件的共同病理生理途径，在心血管事件的发生中起重要作用。研究表明，T2DM患者体内炎症标志物升高，而炎症反应增加会引起或加重胰岛素抵抗，促进动脉粥样硬化斑块的生长，进而增加心血管事件的发生风险，而DPP-4I能够抑制促炎症趋化因子如：单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、TNF-α、白细胞介素(IL)-6、IL-12的表达。此外，研究还发现DPP-4I可以使葡萄糖激酶缺陷的糖尿病小鼠血管中T细胞和巨噬细胞的浸润减少，PAI-1的表达减少[24]。由此可见，DPP-4I可能通过促进NO的合成及释放、抑制氧化应激、减轻炎症反应和改善血液高凝状态达到保护心血管的作用。

3.2 DPP-4I对心血管系统的间接作用 虽然GLP-1是DPP-4对心血管系统发挥作用的经典底物，但DPP-4还能作用于其他多种蛋白，应用DPP-4I可抑制DPP-4酶解这些活性物质，对心脏和血管产生一系列影响。

3.2.1 DPP-4I与GIP 关于GIP在心脏中的作用还不清楚，但有研究发现啮齿类动物中GIPR的激活能促进内皮细胞增殖，减少ApoE缺失的小鼠主动脉的巨噬细胞浸润，防止粥样硬化斑块形成和发展，GIPR活性的改变为糖尿病和肥胖的治疗提供新的线索和方向[4]，而DPP-4抑制剂能防止具有生物活性的GIP降解，因此深入研究GIP在心血管系统中的作用十分必要。

3.2.2 DPP-4I与间质细胞衍生因子(SDF)-1α SDF-1α是一种化学趋化因子，由多种细胞分泌，可促进内皮祖细胞聚集到细胞损伤部位，在骨髓形成、心脏发育、造血干细胞和神经祖细胞归巢中发挥重要作用。SDF-1α对人和啮齿类动物的内源性和移植的干细胞迁移必不可少，缺血组织的内皮细胞可分泌SDF-1，趋使CXCR-4阳性的祖细胞迁移到缺血部位，促进损伤的血管和心肌愈合[25]。SDF-1可被DPP-4和基质金属蛋白酶降解失活，因此DPP-4I可增加SDF-1活性，增加损伤心脏组织中干细胞的数量，促进其迁移和组织修复[26]。

3.2.3 DPP-4I与神经肽Y（NPY） NPY是一种由36个氨基酸组成的有促进食欲作用的神经肽。NPY（1-36）可被DPP-4裂解为NPY（3-36），改变了生物活性和与受体的亲和力。在心肌细胞和血管内皮上都检测到了NPY受体，NPY （1-36）和NPY（3-36）能通过不同亚型的NPY受体对心血管系统产生影响，其比值变化对血流量、血压、心肌细胞信号转导、肥胖和炎症发挥关键作用[27]。抑制DPP-4对NPY的降解对心血管系统产生多种作用，包括对离子通道的调节和对局部冠脉血管收缩的调节。

3.2.4 DPP-4I与肽YY（PYY） PYY是一种由36个氨基酸组成的多肽，主要由回肠和结肠的L细胞释放。PYY及其经DPP-4降解的产物PYY（3-36）都是NPY受体激动剂。抑制DPP-4降解PYY能增强血管紧张素（AT）-Ⅱ诱导的自发性高血压大鼠的离体肾血管收缩能力[28]。可见，PYY对心功能具有潜在影响。

3.2.5 DPP-4I与B型利钠肽（BNP） BNP是由32个氨基酸组成的多肽，在心肌扩张和容量超负荷时由心室分泌，是诊断急性心衰的标志物，也是DPP-4作用的另一底物。BNP与其受体结合后可激活鸟苷酸环化酶，使cGMP合成增加，引起心房和心室血管舒张。研究表明，BNP能改善大鼠缺血心肌的左室功能，减轻心室重塑[29]。已经有研究观察了关于重组人BNP—奈西立肽在治疗急性失代偿性心衰的作用，但是并未发现奈西立肽能改善心血管结局[30]。BNP（1-32）和BNP（3-32）都能产生利钠和舒张血管的作用，但通过抑制DPP-4活性来调节BNP从而影响糖尿病患者的血压和左室功能的作用及其机制还未被阐明，有待于进一步研究。

3.2.6 DPP-4I与其他作用底物 胰高血糖素样肽-2（GLP-2）是一种由33个氨基酸组成的对DPP-4敏感的多肽，在胰高血糖素原基因中，与胰高糖素和GLP-1共同编码。给人注射GLP-2能增加肠系膜动脉血流量，进而引起心率增快和心输出量增加[31]。DPP-4也能将P物质降解，给予外源性P物质能增加Langendoff灌流的豚鼠心脏的负性变时和正性肌力作用[32]，P物质可能参与调节心脏的肾上腺素活性。缓激肽也有部分可被DPP-4降解,DPP-4抑制剂可能通过调节缓激肽的活性来影响血管紧张素转换酶抑制剂相关的血管水肿的病理生理[33]。血浆中存在的DPP-4多种作用底物的浓度通常较低，而对DPP-4对它们的作用及其对心血管系统的影响还需要进一步研究阐明。

4 基于肠促胰素治疗药物的临床研究

GLP-1RA和DPP-4I除可有效兼顾控制血糖和体质量外，还具有心血管保护作用，但其上市时间较短，长期临床应用的心血管安全性仍是倍受关注的问题。目前有关GLP-1RA 和DPP-4I心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行之中，包括关于GLP-1RA的EXSCEL、LEADER、REWIND研究及关于DPP-4I的TECOS、SAVOR-TIMI53、EXAMINE 和CAROLINA研究。其中沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究的样本量最大，最初的荟萃分析涵盖了8项Ⅱ期或Ⅲ期的临床研究，心血管事件的发生率极低，在4 607例参与者中只有40例，结果提示沙格列汀可能会减少心血管事件风险[34]，其最终结果表明沙格列汀没有减少或增加缺血性心血管事件的发生率，只是有增加患者因心衰而住院的可能，因此虽然沙格列汀能有效地控制血糖，在治疗时还需要根据患者存在的心血管风险给予相应的干预措施[35]。除SAVOR研究外的其他这些大型的研究也将陆续获得结果，值得期待。

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（2014-03-06收稿 2014-07-04修回）

（本文编辑 闫娟）

Advances in Studies on the Effect of Incretin-Based Therapy on Cardiovascular System

YU Qian,YU Demin△
The Metabolic Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China△

E-mail:yudemintij@126.com

Cardiovascular disease(CVD)is one of the major complications of type 2 diabetes mellitus(T2DM),which resultsin a high risk of mortality.Thus,the cardiovascular safety of new anti-diabetic agents has become an important problem with wide concern.There are two classes of incretine-based medications:glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA)and dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitor(DPP-4I).It has been demonstrated that GLP-1RA and DPP-4I possesse beneficial actions in both animal models of cardiovascular dysfunction and patients with ischemic heart diseases. However,their effects on the cardiovascular system in diabetic patients with heart diseases are still uncertain.Here,we systematically reviewed the effects of GLP-1RA and DPP-4I on cardiovascular system to provide more evidence of incretinbased therapy application for diabetes and complications.

diabetes mellitus,type 2;cardiovascular disease;glucagon-like peptide 1;enzyme dipeptidyl peptidases

R587.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.028

天津医科大学代谢病医院，卫生部激素与发育重点实验室（邮编300070）

△审校者及通讯作者 E-mail：yudemintij@126.com