大前庭水管综合征的临床表现、诊断及防治策略＊

张宇丽 综述 刘军 审校

1 河北省承德医学院附属医院耳鼻咽喉科（承德 067000）；2 解放军总医院耳鼻咽喉－头颈外科，解放军总医院耳鼻咽喉科研究所

大前庭水管综合征（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS）是一种先天性内耳畸形，属常染色体隐性遗传性疾病，是儿童感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL） 的 常 见 原因［1］，如能早发现、早诊断及早治疗，可有助于延缓LVAS患者听力下降，并提高听力和言语康复的效果。耳聋基因检测结合产前诊断可从根源上预防LVAS，为了增进临床医师对LVAS的理解，提高诊治和预防水平，现将LVAS的临床表现、诊断、治疗和预防综述如下。

1 LVAS的临床表现

1.1 LVAS发病率及发病年龄 LVAS的发生率占整个儿童和青少年SNHL人群的0.6%～12%［2，3］，双耳受累多见，单侧发病者少见，从出生后至青春期之间任何年龄段均可发病，部分患者出生时听力正常或耳聋程度较轻，出生几年后发病，故易漏诊或误诊。绝大多数患者发病年龄在3～4岁，平均就医年龄在7～8岁，也有极少数成年后发病［4］，所以大部分患者表现为学语后听力损失（即语后聋），但随着新生儿听力筛查的普及和高分辨率CT（HRCT）的普遍应用，LVAS的就诊和确诊年龄逐渐提前。

1.2 听力损失特点 LVAS患者多数表现为渐进性或波动性听力下降，主要呈感音神经性聋，耳聋程度可从接近正常到重度－极重度聋，双耳听力多对称，可能有部分自愈倾向，但总的趋势是越来越差。听力下降可表现为突发或隐匿，常见诱因包括头部外伤、上呼吸道感染、其它使颅内压增高的动作（如倒立、打喷嚏等）等［5］，部分患者可有家族史。

1.2.1 听力损失的发病机制 LVAS导致听力损失的确切机制尚不十分清楚，目前为止有一些假说［6］：①内淋巴循环平衡障碍。目前大多数学者认为LVAS导致耳聋的原因是内淋巴倒流理论［7，8］，由于前庭水管（VA）及膜迷路中瓣膜的限制，内淋巴液向脑侧单向流动，在流动过程中由于离子泵的作用液体里的细胞成分不断变化，越靠近内淋巴囊盲端的液体成分越接近高渗的脑脊液。扩大的VA破坏了这种限流作用扰乱了内淋巴循环平衡，内淋巴囊中高渗液返流入耳蜗，引起毛细胞损伤导致耳聋及眩晕；②内淋巴代谢损伤。扩大的前庭水管还会引起内淋巴囊重吸收功能障碍，导致电解质平衡破坏，内淋巴代谢物聚集也会扰乱耳蜗毛细胞功能；③脑脊液压力的作用。对耳蜗毛细胞的直接机械刺激也可能是耳聋和眩晕的原因之一，但听力下降的程度与前庭水管的外口大小及内淋巴囊大小似无相关性［9，10］。

1.2.2 听力学检测结果

1.2.2.1 纯音测听 LVAS患者以高频听力下降为主［8］，低频残余听力较好，听力图为斜坡型、岛型［11］。大部分双侧前庭水管（vestibular aqueduct，VA）扩大者表现为双侧感音神经性聋，也有单侧VA扩大者却表现为双侧感音神经性聋［12］。多数无中耳病变的LVAS患者鼓室导抗图为A型，但存在气骨导差，表现为混合性聋［13］，低频气骨导差较大，这是LVAS典型的听力学特征，是诊断LVAS的重要依据之一。此气骨导差的可能机制包括：①新的骨导机制理论。经典骨导机制理论认为声音是通过颅骨的压缩或位移传入内耳的，然而研究显示颅内的液体体积减少也可导致骨导ABR阈值升高，而气导ABR阈值无变化［14］，此结果给气骨导差提供了一个较合理的解释，因为LVAS多存在内淋巴囊及内淋巴积水或外淋巴张力过高，因此骨传导增强，该压力又可经液体传导到内耳液体，从而出现气骨导差；②镫骨底板活动受限学说［15］。内淋巴管和内淋巴囊扩张、内淋巴积水或外淋巴张力过高使镫骨底板的运动与内耳的容积成反比，由于内耳积水，质量增加，导致中耳共振频率低于正常，影响了气传导，而骨导未受影响从而出现气骨导差；③内耳第三窗学说。第三窗是指前庭水管、耳蜗水管和耳蜗内的血管神经通道，扩大的前庭水管增强了颅骨传导转换成耳蜗液体运动的能力，降低了中耳的顺应性，导致骨导阈值降低，从而出现气骨导差，这类似于上半规管裂的患者，其上半规管与脑脊液间的非骨性异常交通也存在气骨导差，而中耳探查中耳传音结构无异常发现，也进一步支持“第三窗”的理论［16，17］。

1.2.2.2 ABR 检测结果 Mason等［18］首先报道，对拟行人工耳蜗植入的LVAS患儿进行ABR检查时，在大约3ms附近记录到一个特殊的短潜伏期反应，Nong等［19］将此反应称为声诱发短潜伏期负反应（acoustically evoked short latency negative response，ASNR ）。国内学者［20，21］总结发现约76%的LVAS患者存在ASNR，其潜伏期约3.26±0.57 ms，比国外报道的其潜伏期延迟约1ms，恰为突触延迟时间（0.5～1ms），因此间接推断 ASNR可能来源于前庭。

1.3 前庭损害症状 约有29%～47%的LVAS患者会出现发作性眩晕、走路不稳或运动协调能力障碍等前庭症状［8，22］，但前庭功能检查显示前庭功能异常的比率更高［22］。LVAS有前庭症状且伴有听力下降，所以易被误诊为梅尼埃病，二者的鉴别要点是：梅尼埃病多为中年患者、单耳发病，听力下降多在反复眩晕发作之后，早期表现为低频区感音神经性聋；而LVAS患者多为儿童、双耳发病，听力下降发生多早于前庭症状，且早期多以高频听力损失为主，而眩晕症状出现比较晚［23］，与梅尼埃病相比，LVAS患者的听力总体预后不佳。

1.4 耳鸣 LVAS患者可有耳鸣症状，但由于患者绝大部分为儿童，不理解耳鸣的定义，也不能正确描述耳鸣，所以耳鸣的发生率尚不明确，发生机制也有待进一步研究。

2 LVAS的诊断

LVAS的诊断需根据患者的发病年龄、病史、听力学检查、影像学检查、家族史和遗传学病因分析综合判定，目前已基本形成包括影像学、听力学、遗传学分析的综合诊断网络流程［20］。

2.1 影像学诊断

2.1.1 高分辨率 CT（HRCT） HRCT 诊断LVAS的标准是：前庭水管中段前后径≥1.5mm确定为 VA扩大［22］。LVAS患者中40%为单纯VA扩大，另60%还伴有其他内耳畸形，如前庭畸形、Mondini畸形等［23］。对于渐进性SNHL患者尤其是儿童一定要考虑到有内耳畸形的可能，特别是对于伴有头晕的、反复出现的轻、中度听力损失儿童，颞骨高分辨CT检查是必要的［24］。

2.1.2 磁共振成像（MRI） MRI作为LVAS诊断的金标准更合适，因为CT只显示了前庭水管和内淋巴囊外的骨性部分，而MRI可直接显示前庭水管和内淋巴囊的形态和大小，应用MRI内耳水成像技术能清晰地观察内淋巴管及内淋巴囊等内耳膜迷路结构，从而能直观地显示扩大的VA［25，26］。正常的内淋巴囊的骨外大部分不能为 MRI所发现，目前把内淋巴囊的出现和扩大作为前庭水管扩大的一个明确征象，前庭水管中点的最大宽度大于1.5mm时提示LVAS［27］。

2.2 基因诊断 在新生儿中听力损失的发生率约为0.05%，其中 67.7% 为遗传缺陷所致［28］，研究［29］表明，GJB2基因、SLC26A4基因和线粒体基因（mtDNA）突变是导致非综合征型遗传性聋的三个最常见的致病基因，其中SLC26A4基因突变是导致 LVAS的遗传学病因［30～32］。

1996年Griffith等［33］发现LVAS具有家族性多发的倾向，表现为隐性遗传，Ae等［34］将SLC26A4基因定位在7q31区，同年Usami等［35］对该区域的基因Pendred综合征相关基因进行序列分析，认为基因突变与LVAS有关，该基因编码的蛋白Pendrin是一种氯离子转运子，它存在于甲状腺、内耳的内淋巴管、内淋巴囊及Corti器中。SLC26A4基因某一位点的突变会导致Pendrin蛋白功能障碍，导致氯离子转运障碍，引起内淋巴液的转运异常从而使内淋巴囊异常扩大，导致Pendred综合征。SLC26A4基因共有21个外显子，编码区有20个外显子，该基因具有较强的等位基因异质性，其突变广泛，目前已报道的200余种突变类型分布在除外显子20以外的每个外显子上。国人中最常见的突变类型为IVS7－2A＞G，突变率高达80%［12，34］。

3 治疗

LVAS的治疗包括保守治疗和手术治疗［6］，但尚无绝对有效的治疗方法，早年的内淋巴囊减压术现已证明对LVAS无效，目前治疗重点是如何保护残余听力、延缓听力下降和治疗急性听力下降，以及听力和言语康复。

3.1 保护残余听力和延缓听力下降 LVAS可因多种诱因导致突然的听力下降，因此要尽量避免如头部受外伤、上呼吸道感染等使颅内压升高的因素；对于儿童患者，家长应仔细注意小儿对声音的反应，如不能快速应答或说话明显晚于正常儿童，应及时检查听力，并及时治疗。

3.2 急性听力下降的治疗 LVAS患者发生急性听力下降的治疗与突发性聋治疗原则相同［36］，包括应用糖皮质激素、改善内耳微循环、营养神经、增加内耳供氧等，急性听力下降的疗效明显，但患者听力下降的总趋势不能根本改变，大部分最后发展为重度—极重度聋［13］。

3.3 佩带助听器 中－重度听力下降患者及听力急性下降药物治疗无效者，可先佩带助听器，同时加强听力下降患儿的言语康复训练，以免影响语言的发育。小于6岁适合行人工耳蜗植入的LVAS患者，如因经济条件和全身条件所限等原因，不能在短期内行人工耳蜗植入时，也应佩带助听器。

3.4 人工耳蜗植入 重度－极重度感音性聋、佩带助听器无效或效果不佳的LVAS患者，可考虑行人工耳蜗植入。近年来人工耳蜗植入已被证明能很好地改善LVAS患者的言语识别率［37］，故人工耳蜗植入术可作为LVAS患者的治疗手段［38］。分析原因可能为LVAS患者听神经正常并且有足够的螺旋神经节细胞数，所以重度－极重度聋的LVAS适合行人工耳蜗植入。

4 预防

LVAS是明确的遗传学疾病，应重视完善SLC26A4基因突变引起的耳聋患者的家庭遗传咨询工作，对患者与不同类型的配偶婚后所生子代发病情况进行预测分析，并给予积极的遗传咨询和适当的临床指导，及早进行预防和干预，可以降低其耳聋的发生率。我国的遗传性耳聋基因诊断芯片主要针对GJB2、GJB3、SLC26A4以及线粒体DNA 4种常见致聋基因的9个位点，可在短时间内完成大样本的多基因筛查、诊断，操作简单，结果容易判读，对非综合型重度和极重度聋患者的突变检出率高。目前国内开展的都是胚胎期的产前诊断，随着技术的发展，受精卵水平的筛选也将成为可能，根据检测结果，可对妊娠妇女做出正确的生育指导。将新生儿听力筛查与耳聋基因芯片检测技术相结合可以更全面地评估新生儿听力状况，有助于LVAS患者残余听力的保护及延缓听力下降。但目前的问题是新生儿听力筛查在基层（尤其是农村）还未普及开展，患者和家属缺乏对LVAS的正确认识，同时耳聋基因检测、耳聋基因产前诊断和人工耳蜗植入的技术仍需进一步开展和提高，这将是今后的工作重点。

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