突发性聋的遗传学研究进展*

侯志强 综述 王秋菊 审校

突发性聋(sudden sensorineural hearing loss, SSNHL)是指突然发生的，可在数分钟、数小时或3天以内，原因不明的感音神经性听力损失，至少在相连的2个频率听力下降20 dB以上[1]。患者除了听力损失之外，常伴发耳鸣、眩晕、耳胀满感等症状。有关其病因虽然已有血管因素、病毒感染、自身免疫性疾病、膜迷路积水等多种假说[2]，但至今仍不能明确其病因及病理机制。

最近的一些研究表明突聋的发病可能与遗传因素密切相关，先天性的血管因素异常、氧化应激反应、热休克蛋白、补体以及肿瘤坏死因子等相关基因的异常很可能是突聋的致病易感因素。本文就此方面的研究进展作一综述。

1 血管因素相关基因与突聋发病的关系

血管因素是被多数学者认可的致病因素。耳蜗的血供来源于小脑前下动脉的迷路动脉，它有三个分支(蜗支、前庭支和前庭蜗支)，但其分支均为终末支，无侧支循环。因此，当发生血供障碍时，很难由其他动脉血予以补偿，从而出现内耳供血障碍，这很可能是突聋的发病机制之一，这与其他突发性血管因素导致的疾病发病机制类似，如脑中风、心肌梗死、出血性黑曚等[3]。因此，血管因素相关基因与突聋的关系成为学者们研究的重要方向。

1.1凝血酶因子、凝血酶原相关基因与突聋发病的关系 Gorur等[4]以56例突聋患者和96例正常对照者为研究对象，分析凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210a基因变异与突聋的关系，结果发现病例组凝血因子V Leiden基因突变率明显高于对照组(分别为16.1%和5.3%)，差异有统计学意义(P=0.02)，但G20210a基因变异在两组间的分布无显著性差异。这表明，凝血因子V Leiden基因突变与突聋的发病可能有一定的相关性，而凝血酶原G20210a基因变异则可能与此无关。凝血因子V Leiden是凝血因子V基因的1691位G→A的点突变，造成506位氨基酸的改变(精氨酸→谷氨酰胺)，发生此突变的凝血因子V灭活速度明显慢于正常，这样会导致血液的高凝状态。有研究[5，6]表明凝血因子V Leiden杂合突变使血栓性疾病发生风险约增加5～10倍，凝血因子V Leiden纯合突变可使其风险约增加50～100倍。而凝血酶原G20210a基因变异仅可使静脉性血栓发生风险增加2.8倍[7]，此结果也能在一定程度上解释凝血酶相关基因与突聋相关的原因。

1.2血小板相关基因与突聋发病的关系 Rudack等[8]选取了85例突聋患者和85例正常对照者，对两组对象的FV G1691A、FII G20210A、GPIa C807T、GPIIIa PIA1/A2、PAI-1 4G/5G、t-PA Alu repeat ID、MTHFR C677T、CBS 844ins68共8种血小板相关基因型进行了分析研究，结果发现血小板基因GPIa c.807C>T 在病例组中出现的比例明显高于对照组，尤其是发病后3个月听力仍未恢复的病例，其出现比例更高，而其他基因型在两组间的分布无明显差异。这提示GPIa c.807C>T 可能对突聋的发生及预后具有一定的影响，其发生机制可能是GPIa C807T引起的碱基改变可使GPIa受体密度增加，GPVI和GPIa的密度也随之增加，使血小板的粘附性和聚集性增加，从而影响耳蜗的微循环，使突聋的易感性增加。Ballesteros等[9]也对血小板相关基因与突聋的关系进行了研究，他观察分析了血小板糖蛋白Ia基因多态性，ITGA2(C807T，rs1126643)和血小板糖蛋白IIIa基因多态性，ITGB3(PLA1/A2,rs5918)两种基因型。研究对象为118例突聋患者和161例正常对照者，结果发现ITGA2(C807T，rs1126643)807 T等位基因在病例组中的分布频率明显高于对照组，且807TT纯合子基因型与突聋预后较差有明显的相关性；而PLA1/A2基因在两组间的分布没有显著差异，且与预后没有明显的相关性。

1.3亚甲基四氢叶酸还原酶相关基因与突聋发病的关系 亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahychofolate reuctase, MTHFR)是叶酸代谢中的关键酶之一，它可将与还原型辅酶I(NADPH)相关的5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。而NADPH的主要作用是作为细胞内一碳单位的传递体参与嘌呤和嘧啶的合成以及DNA的修复过程，5-甲基四氢叶酸则是作为甲基供体。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶的催化下接收甲基基团，变为甲硫氨酸(蛋氨酸)。而蛋氨酸复甲基化则变成了S-腺苷甲硫氨酸，可参与体内广泛的甲基化反应。以上这些代谢过程对维持人体内DNA正常、甲基化和核苷酸从头合成以及DNA修复十分重要。MTHFR的缺陷可导致血液中5-甲基四氢叶酸降低和同型半胱氨酸堆积，使得作为甲基供体的蛋氨酸合成障碍，最终引起DNA的甲基化水平异常，干扰DNA合成和DNA损伤修复。同型半胱氨酸是一种血管损伤性氨基酸，高同型半胱氨酸血症可造成血管内皮损伤和功能障碍，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶系统，从而增加血栓性疾病发生的危险性。因此，同型半胱氨酸的堆积会使血栓形成的风险增加，突聋的发病风险可能也会随之增加。Gross等[10]对亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHF C677T，MTHFR A1298C)和甲硫氨酸合成酶(MTR A2756G)三种基因型与突聋的关系进行了分析研究。该研究选取81名突聋患者和264例健康对照者为研究对象，结果发现，MTR 2756GG纯合子的分布频率在病例组(9%)要明显高于对照组(4%)(P=0.011)，等位基因MTR A2756G基因型在突聋患者中的分布率(12.5%)同样明显高于对照组(5%)(P=0.033)；同时该研究发现，突聋患者中两种(31%)或三种(17%)基因多态性的出现率要明显高于对照组(23%和9%)(P=0.019)。这表明，MTR A2756G基因型与突聋的发病存在明显的相关性，其可能为突聋发病的一种遗传性血管危险因素。Capaccio等[11]同样对MTHFR基因多态性与突聋的关系进行了分析。他们选择MTHFR C677T和MTHFR A1298C进行研究，研究对象为67例突聋患者和134例正常对照者，结果发现野生型MTHFR CC677、AA1298在对照组中的出现频率明显高于病例组，而病例组中基因变异的比例明显高于对照组(P=0.001)；其中53例患者(79.1%)和56例对照者(41.8%)存在两种碱基改变(纯合突变MTHFR 677TT、1298CC )；突聋患者的血清同型半胱氨酸水平明显高于对照组，而血清叶酸水平明显低于对照组。上述研究提示，MTHFR基因可能与突聋的发病密切相关。

Uchida等[12]对日本突聋患者的研究同样发现携带MTHFR 677C>T 是突聋的致病易感因素。Capaccio等[13]对100例突聋患者和200例健康自愿者的研究也表明MTHFR c.677C>T和c.1298A>C与突聋的发病有相关性。但也有学者的研究结果与此不同，Lee等[14]对33例突聋患者和68例对照者的研究则表明MTHFR c.677C>T与突聋的发病无关。

2 各种应激反应相关基因与突聋发病的关系

2.1氧化应激反应相关基因与突聋发病的关系 氧化应激(oxidative stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，可导致微循环障碍，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。Capaccio等[15]的研究表明，突聋患者的氧化应激反应中各种因子的血清浓度高于对照组，提示氧化应激反应中的各种因子可能是突聋的致病因素之一。

Teranishi等[16]对四种与氧化应激反应相关基因多态与突聋的关系进行了分析研究，这四种基因多态分别为：谷胱甘肽过氧化物酶1(GPX1， Pro 198 Leu, rs1050450)、对氧磷酶1(PON1、Gln192 Arg，rs 622和Met 55Leu, rs854560)、PON2(Ser 311 Cys, rs 7493)、超氧化物歧化酶2(SOD2；Val6Ala, rs4880)。研究对象为84例突聋患者和2 107例正常对照者，结果发现，以上五种基因多态在病例组和对照组间的分布频率均没有统计学差异。而PON1 (rs854560)的T 等位基因在疗效较好与疗效较差的突聋患者之间分布频率的差异有统计学意义。这表明，以上四种氧化应激反应相关基因与突聋的发病没有明显相关性，但PON1 (rs854560)可能在突聋患者的听力损失恢复过程中发挥一定的作用。

Cadoni等[17]选取80例突聋患者和80例正常对照者对谷胱甘肽-S-转移酶T1(GST T1)和谷胱甘肽-S-转移酶T2(GST T2)与突聋发病的关系进行研究，结果发现两种基因型在病例组和对照组间的分布频率没有明显的统计学差异，表明此两种基因型与突聋的发病无明显的相关性。总之，目前尚未发现氧化应激反应相关基因与突聋的发病具有明显相关性的有力证据。

2.2热休克蛋白相关基因与突聋发病的关系 热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在的一类热应激蛋白。当机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白来保护机体自身。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性，按照蛋白的大小，热休克蛋白共分为五类，分别为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子热休克蛋白(small heat shock proteins，sHSPs)。热休克蛋白的作用是随着物理、化学因素的影响在生理条件下监控细胞内蛋白质的折叠、打开和移位。在细胞外，热休克蛋白加工免疫性多肽并向细胞毒性T细胞释放，激活免疫系统，诱导单核细胞分泌促炎性细胞因子。而HSP70分子在细胞内监控和促进炎性因子分泌方面均起到关键作用。有研究表明[18]突聋患者血清中抗HSP70抗体的水平高于正常人；而且，抗HSP70抗体与突聋的良好预后之间存在正相关性。这提示HSP70基因可能与突聋的发病有一定的相关性。Chien等[19]选取HSP70基因的三个基因标签单核苷酸多态性(tagging single nucleotide polymorphisms，tSNPs)进行了分析研究，三种tSNPs分别为：HSPA1L (HSP70-Hom) (rs 2075800)、HSPA1A (HSP70-1)(rs 1043618)、HSPA1B (HSP70-2)(rs 2763979)，研究对象为160例突聋患者和178例正常对照者。结果发现，HSPA1L (HSP70-Hom)(rs 2075800)在两组间的分布频率存在显著性差异，而其他两种tSNPs在两组间的分布没有明显的统计学差异。这说明HSP 70基因在突聋的发病过程中可能起一定作用。但此研究样本量较小，研究结果尚需要进一步证实。

3 补体因子H基因与突聋发病的关系

补体并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组不耐热的经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故被称为补体系统。补体广泛参与机体微生物防御反应以及免疫调节，也可参与免疫病理的损伤性反应，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。它是由三组球蛋白大分子组成，补体因子H(complement factor H,CFH)是其中的一种调控因子。Nishio等[20]以72例突聋患者和2 161例正常对照者为研究对象对CFH Y402H基因多态与突聋发病及预后的关系进行了分析，这些研究对象中有部分为糖尿病患者。结果发现，在所有受试者中，CFH Y402H分布频率在病例组和对照组中没有明显的统计学差异(P=0.0517)，但在患有糖尿病的受试者中，CFH Y402H在病例组和对照组间的分布频率存在显著差异，患有糖尿病的受试者中，突聋患病的风险[OR=6.326(CI=1.885～21.225)]明显高于无糖尿病的受试者[OR=1.214(CI=0581～2.538)]。这表明 CFH Y402H与突聋的发病存在明显的相关性，且这种相关性与糖尿病有关。CFH Y402H基因多态可导致补体系统过度活化，从而易导致内耳炎症、血管渗透性改变。而糖尿病最常见的病理改变是血管改变，如微血管受累(易引发视网膜、肾、神经病变)和大血管受累(易引发动脉硬化、冠心病、脑中风)，可导致内耳微循环障碍的发生。而当这两种因素叠加时，可能使突聋的发病机会明显增加[21]。

4 肿瘤坏死因子与突聋发病的关系

Um等[21]分析了肿瘤坏死因子(TNF)的两种基因型(TNF-( -308 G >A 和TNF-(+252 A >G)在97例突聋患者和587例正常对照者中的分布情况，结果发现TNF-(+252 A >G在病例组中出现的比例明显高于对照组，提示TNF-(+252 A >G可能在突聋的发病中发挥一定作用。

以上研究均表明突聋的发生与遗传因素密切相关，但目前对其认识仍十分有限，很多致病易感基因尚未被发现，突聋发病的遗传机制仍有待阐明。现在有关突聋的遗传学研究较少，已经开展的研究样本量较小，所采用遗传学研究方法较落后，不同作者发表的研究结果之间经常存在相互矛盾之处。因此，有关突聋的遗传学机制还有待进行更深入、更大样本的研究。

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