警惕糖尿病另一后备军

徐赫男

临床综述

警惕糖尿病另一后备军

徐赫男

【编者按】脂肪肝和糖尿病一样正在全球大流行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为发达国家和中国富裕地区慢性肝病的首要病因，其发病率仍在增加且有低龄化发病趋势。同时，NAFLD还与糖尿病有着千丝万缕的联系。因此，临床医生应加强对该病的防治。

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2014.3.007

2型糖尿病即肝脏疾病

肝脏作为血糖和血脂代谢中枢，在糖脂代谢异常中的作用逐渐成为研究热点，2007年美国糖尿病协会就指出“2型糖尿病即肝脏疾病”。2007年日本的一项研究显示，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是日本中年男性发生2型糖尿病的独立危险因素，它会显著增加中年男性2型糖尿病的发病风险。另有统计显示，无糖尿病史的NAFLD患者中糖代谢异常比率达43.2%，其中14.4%为新诊断2型糖尿病。非糖尿病NAFLD患者脂肪含量＞10%时，即可出现胰岛β细胞第一时相分泌功能受损甚至消失，这提示肝脏脂肪沉积可以损害β细胞功能。因此，除了糖尿病前期人群，NAFLD人群是另一个不容忽视的2型糖尿病“后备军”。

NAFLD的流行病学

NAFLD在全球分布广泛而较为常见，在美国的患病率高达20%～30%，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）为3.5%～5%。近十年来，亚太地区NAFLD发病率迅速增长。我国富裕地区的成人NAFLD患病率与日本、韩国接近(12%～24%)，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率＜7%)成为慢性肝病的首要病因。

NAFLD的病理生理学

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其它明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。疾病谱随病程进展而表现不一，主要包括单纯性脂肪肝以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化及其相关肝硬化和肝癌。

至少10%～15%的NASH可以进展至肝硬化，出现肝功能衰竭，甚至肝癌等并发症。在美国，隐源性肝硬化占肝移植患者的10%，而大部分的隐源性肝硬化来自“耗竭的”NASH。长期随访提示，NASH患者的生存率降低，且大多数患者进展为糖耐量受损或2型糖尿病，心脑血管疾病的发病率也明显增高。

NAFLD与糖尿病

NAFLD并非传统意义上的肝脏疾病，其危害不仅仅局限于肝脏。NAFLD增加2型糖尿病的发病风险可能与肝脏脂肪堆积以及可能伴随的内脏脂肪组织过多所导致的胰岛素抵抗（IR）有关。事实上，脂肪肝本身就是一种肝脏IR的慢性状态，肝脏IR可能发生于外周IR之前，进而诱发和加剧外周IR，而IR则是2型糖尿病发生和发展的主要病理生理环节之一。此外，伴随NAFLD的慢性低度系统性炎症反应、氧化应激状态以及低脂联素血症等，亦对IR、相关代谢紊乱和2型糖尿病及其并发症有不利影响。

另一方面，2型糖尿病也是NAFLD的重要危险因素，NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常见的类型。这是由于胰岛素抵抗是NAFLD、2型糖尿病和代谢综合征共同的病理生理改变，它们之间互为影响，存在着恶性循环。

几乎每个NAFLD患者都存在胰岛素抵抗。在NAFLD的诊断中，患者经常合并糖耐量异常或糖尿病，而且有些患者早在形成NAFLD之前，就已经发展成糖尿病。国内研究显示，与对照人群相比,NAFLD患者更容易发生新的代谢紊乱。NAFLD组中2型糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖症和高血压的发病率均显著高于对照人群。国外研究发现，多数NAFLD患者在明确诊断后很快就发生了2型糖尿病、血脂紊乱和高血压病。这些研究都提示我们,NAFLD可作为2型糖尿病的早期预测指标。

NAFLD与代谢综合征

有研究提示，NAFLD本身就是心血管疾病的独立危险因素，NAFLD患者也是心血管疾病的高危人群。因此，曾有人提出NAFLD比肥胖或腹型肥胖更能反映冠心病的危险因素聚集倾向,NAFLD与代谢综合征（MS）互为因果,共同促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生。

MS是一组与IR密切相关的心血管危险因素聚集状态,包括肥胖/内脏性肥胖、空腹血糖受损/糖耐量异常/2型糖尿病、甘油三酯增高、高密度脂蛋白胆固醇下降、高血压以及脂肪肝等众多组成部分。MS与NAFLD关系密切，被视为是MS累及肝脏的病理表现,MS多种组分同时出现通常会伴随更严重的肝脏病理改变。IR是NAFLD和MS共同的病理生理改变,且肝脏脂肪含量和胰岛素敏感性的关系独立于躯体脂肪含量。因此，MS是NAFLD强有力的预测因素,合并MS的NAFLD患者其肝脏病变很难消退,NAFLD也会增加MS的发生风险，导致和加重代谢紊乱。

NAFLD的危险因素

NAFLD的危险因素主要包括：

* 肥胖 尤其是内脏性肥胖。

* 2型糖尿病 这是独立于肥胖的NAFLD的重要危险因素。

* 遗传 有研究提示NAFLD的遗传危险为68%。

* 肝炎 在西方主要为丙型肝炎,而在中国则为乙型肝炎。

除此之外,来自亚洲的研究提示，NAFLD还存在其他一些危险因素,包括老龄化、受教育程度低、家庭收入高、体力活动少、睡眠呼吸暂停综合征等。另外，多项研究发现NAFLD发病年龄存在性别差异,男性NAFLD的患病率高峰较女性发生早(男性为40～49岁,而女性为＞50岁)，这可能与雌激素具有部分对抗肝脏脂肪变性的作用有关。

NAFLD的筛查

至少有20%～25%的NAFLD患者在确诊时,体重指数(BMI)、血脂、血糖、血压均在正常范围,即所谓“隐源性脂肪肝”。与欧美人种相比,亚洲人隐源性脂肪肝似乎更常见。研究发现,隐源性脂肪肝可能为肥胖和IR的早期阶段。

血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平轻度增高是NAFLD患者常见的生化异常改变。在排除病毒性肝炎和酒精性肝病后,肝酶持续异常被认为是诊断NAFLD的重要依据。

在临床上，NAFLD患者常常具有一些共同的特点：年龄在三四十岁、大多为男性、存在超重或肥胖。他们往往是在体检时被发现肝脏超声异常或转氨酶异常。因此，我们在临床上应对存在NAFLD危险因素的个体，通过肝功能检查和肝脏超声检查定期筛查NAFLD。

在临床上,作为肝损伤和(或)反映疗效的指标,血清转氨酶检测已得到广泛应用。但是,脂肪变性、炎症及纤维化这些病理改变与转氨酶水平之间的关系目前尚未明确。最近的一项研究显示,ALT和AST24个月变化率与肝脏炎症及纤维化程度呈正相关,但由于血清肝酶存在波动性,需要连续地进行数值记录,因此单一的肝酶水平检测还不能成为肝活检的替代方法。超声诊断脂肪变性的准确性尚可接受,但是不能鉴别NASH和NAFLD。定量方法可来评价脂肪变性,如CT与磁共振成像技术等,但这些检查还不宜在临床普遍实施。最近,随着研究不断进展,涌现出很多新的技术与方法。有研究显示,血浆Caspase 3产物—细胞角蛋白18片段水平与NASH相关。该指标诊断NASH的特异性与阳性预测值接近100%,敏感性也很高,该检测方法有可能成为临床上诊断NASH的一个重要方法。

NAFLD的治疗

NAFLD的治疗不能仅局限于肝脏，而需要全面改善各种代谢紊乱和减少各种损肝因素，进而减轻脂肪变性和炎症，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。

目前并也没有任何一种药物可以确切有效地治疗NAFLD。临床实践中需要采用综合管理方案，包括：

·积极防治原发病或相关危险因素；

·纠正不良生活方式；

·避免可能加重肝脏损害的其他因素；

·体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者应积极减重（详见下文）；

·2型糖尿病及糖尿病前期或内脏性肥胖者，考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物；

·积极纠正血脂紊乱；

·必要时采用针对肝病的药物辅助治疗。

减重

体重减轻可减少白色脂肪，继而改善IR。减重应以生活方式干预为基础，必要时考虑药物及外科手术治疗。

生活方式干预 改善生活方式最主要包括饮食控制和运动治疗，这是伴有肥胖的NAFLD患者的一线治疗。饮食控制主要是限制总热量和脂肪的摄入，并调整碳水化合物的种类。研究显示，通过限制热量摄取减轻体重，不论有无运动治疗，均可明显改善成人和儿童的超重和肥胖患者的代谢状况。肝活检证实的NAFLD患者限制热量摄取（不论有无运动治疗）可以明显降低血清ALT水平。

运动可提高NAFLD患者肌肉的胰岛素敏感性，提倡采取中等强度的有氧运动，每次30分钟，每周3～5次。

减重通常以6个月减轻体重的10%为宜。对于高度脂肪浸润的患者，体重骤减超过1.6kg/周会加重门管区炎症和肝纤维化，胆结石风险也增加。

药物减重 基础治疗6个月体重下降每月＜0.45公斤，或体重指数（BMI）＞27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物，但每周体重下降不宜超过1.2kg（儿童每周体重下降不应超过0.5kg）。

一项回顾性分析显示采用西布曲明治疗1年后体重下降比安慰剂组超出4.5kg，胰岛素抵抗减轻，糖脂代谢紊乱改善，同时优化肝脏的生化指标和B超等影像学表现。

奥利司他是可逆性脂肪酶抑制剂，可降低肠道对食物脂肪的吸收。研究显示，服用奥利司他4年可降低2型糖尿病的患病风险，增加胰岛素敏感性，减轻肝脂肪变性和纤维化程度，但长期效果仍有待评估。

手术减重 适用于BMI＞40kg/m2，或BMI＞35kg/m2同时伴有肥胖相关疾病（高血压、胰岛素抵抗、高血脂、睡眠呼吸暂停综合征等）的患者。通常，这些患者经过调整生活方式及药物治疗减重无效，而手术减重可以迅速见效且效果持久。减肥手术可在改善IR和减少代谢综合征和糖尿病相关风险的同时，减轻甚至逆转NASH和肝纤维化，并显著改善患者社会心理功能和生活质量。但不同的手术方式疗效有一定差异，术后可能会出现倾倒综合征、维生素缺乏以及腹泻等并发症，因此应严格选择手术适应证和手术方法，并关注体重快速下降和营养不良对肝脏的不利影响。

改善IR

IR是代谢综合征的发病基础，同样也在NAFLD的发病中起核心作用。目前广泛使用的胰岛素增敏剂有二甲双胍和噻唑烷二酮类药物。

二甲双胍 可改善胰岛素抵抗并减轻体重，还可改善肿瘤坏死因子TNF-α诱导所致的肝脂肪变、炎症和纤维化。有研究表明，服用二甲双胍2000mg/d，3个月后血清转氨酶水平明显降低，其疗效优于饮食控制组和维生素E组。NAFLD患者对二甲双胍的耐受性较好，且大剂量使用后未观察到明显的不良反应，但该药的长期有效性和安全性仍需进一步证实。

噻唑烷二酮类 可通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），提高脂肪组织对胰岛素的敏感性。由于此类药物可引起体重增加，常与二甲双胍合用。

调脂

不伴有高脂血症的NAFLD患者原则上不采用调脂药物；伴有高脂血症的NAFLD患者可适当加用调脂药物，但必须监测转氨酶水平。通常，血脂紊乱经基础治疗和（或）应用减肥、降糖药物3～6月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等调脂药物。

其他药物

肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）与代谢综合征也存在一定关联。肝病患者体内RAAS处于活化状态。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可用作NAFLD患者治疗高血压的首选用药。ARB和ACEI不仅是降压药，还可通过活化PPARγ进而缓解IR，并且通过抑制肝脏星状细胞增殖起到抗纤维化作用。有研究显示，替米沙坦和奥美沙坦治疗NAFLD患者，IR和ALT水平均得到改善，且替米沙坦优于奥美沙坦。

保肝

以下患者可考虑应用抗氧化、抗炎、抗纤维化等保肝类药物，一般选择1～2种保肝药物，疗程半年至1年。

·单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗有可能诱发和（或）导致肝胆系统并发症者；

·隐源性脂肪肝有慢性肝病相关征象者；

·肝功能异常或肝活检示存在炎症坏死纤维化的NASH患者；

·脂肪性肝炎/进展性肝纤维化的高危人群。

必需磷脂 脂肪肝的病理变化之一就是肝细胞膜、细胞器膜受损和膜磷脂丧失，由此导致肝细胞坏死或功能受损。必需磷脂本身含不饱和脂肪酸，通过激活磷脂依赖性脂解酶促进线粒体膜修复，清除肝组织中沉积的脂肪。多烯磷脂酰胆碱是一种必需磷脂，主要活性成分是人体不能合成的1，2-二亚油酰磷脂酰胆碱（DLPC），DLPC进入肝细胞与细胞膜结合，增加膜的流动性，使受损细胞膜恢复，同时减少自由基的生成。

熊去氧胆酸 该药常用于胆汁淤积性肝病的治疗，可以稳定细胞膜，保护线粒体，减轻胆盐的毒性。近来研究显示胆汁酸是糖脂代谢中的信号分子之一。因此，推测熊去氧胆酸（UDCA）等胆汁酸可以治疗IR和NAFLD。早期的开放性试验显示UDCA的确可改善NAFLD患者ALT水平和肝脏脂肪变性。但另一项应用UDCA治疗NASH患者的随机双盲临床试验却未证实其疗效。

抗氧化剂 氧化应激在IR、代谢综合征和NAFLD的发病中起了重要的作用。理论上使用抗氧化剂可以保护肝细胞受到氧自由基和脂质过氧化产物的攻击。维生素E具有抗脂质过氧化的作用。两项小样本试验显示维生素E可改善NAFLD患者血清肝酶。但是另外两项小样本随机对照试验却提示维生素E没有疗效。因此今后还需更进一步的研究。

甜菜碱 是胆碱的天然代谢产物，可以增加S-腺苷甲硫氨酸的水平。一项观察研究显示，NASH患者使用甜菜碱后血清转氨酶水平、肝脏脂肪变性及炎症坏死纤维化都有所好转。

水飞蓟素 研究表明，水飞蓟素具有多方面的药理学活性，如抗氧化、抑制NO、降低磷脂酶活性、保护肝细胞膜、促进肝细胞修复和再生、免疫调节等，从而在整体上产生比较好的抗脂肪肝疗效。

移植手术

对于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者，如有手术适应症，可考虑肝移植。但要注意的是，BMI＞40kg/m2属肝移植的禁忌证。尽管肝移植是延长患者生命的一种选择，但NAFLD在移植肝脏中仍会复发，且很快可从单纯性脂肪变性发展为NASH。研究表明，肝移植不能治愈潜在的代谢紊乱。因此，减轻体重、充分治疗糖脂代谢紊乱是肝移植前后的主要治疗目标。

小结

防治NAFLD面临很多困难，例如，很多患者为年轻、没有明显症状的患者,与慢性病毒性肝炎患者相比,他们对疾病的关心度不够；改善生活方式虽然是最有效的基础治疗，但很多患者难以坚持，也缺乏对改变生活方式治疗价值的重视。因此，NAFLD重在预防，而健康教育则是重中之重。让公众充分认识到NAFLD的高患病率以及危害性和后果的严重性，在思想观念上给予高度重视，让患者认识到目前治疗NAFLD还没有特效药物，最有效的方法就是纠正不良生活方式，这样才能提高患者的依从性。

河北省高碑店市东安医院