右美托咪定与利多卡因抑制芬太尼诱发呛咳的效果随机对照研究

王金忠，裘宝玉，蒋国荣，马 亮

芬太尼具有起效快、作用强、对循环系统干扰小、组胺释放少等优点，是目前临床最常用的麻醉性镇痛药，但其可诱发明显的呛咳反应，发生率达18%～65%[1-3]。芬太尼诱发呛咳(fentanyl-induced cough，FIC)可引起颅内压、眼压和腹内压升高，严重时可导致心、脑并发症[1]。静脉应用高选择性α2-受体激动剂右美托咪定或局部麻醉药利多卡因均已被证实可抑制FIC[4-6]，本研究拟比较右美托咪定与利多卡因用于抑制FIC的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准和排除标准 入选标准：(1)行择期手术；(2)美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；(3)心肺及肝肾功能正常；(4)体质指数(BMI)<30 kg/m2。排除标准：(1)既往有哮喘、慢性咳嗽、长期严重吸烟(≥1包/d，≥3年)或慢性阻塞性肺疾病史；(2)近2周有上呼吸道感染或使用过血管紧张素转换酶抑制剂、支气管扩张剂；(3)高血压、颅内压增高或窦性心动过缓；(4)估计为困难气道者。

1.2 一般资料 选取2012年6月—2013年3月在我院行腹腔镜下胆囊切除术患者90例，均符合上述入选和排除标准。其中男62例，女28例；年龄20～67岁；体质量41～82 kg。采用随机数字表法将患者分为3组：右美托咪定组、利多卡因组和对照组，各30例；3组患者的年龄、性别构成、身高、体质量、ASA分级、BMI间有均衡性(见表1)。本研究经本院医学伦理委员会批准，且所有患者签署知情同意书。

1.3 方法 本研究为前瞻、随机、双盲、对照研究。所有患者不给予术前药，进入手术室后常规监测血压、心率、心电图、脉搏血氧饱和度(SpO2)和脑电双频指数(BIS)，经左侧桡动脉穿刺监测有创平均动脉压(MAP)，以入室后静息10 min时(T0)的检测值为基础值。然后开放静脉，输注乳酸林格氏液10 ml·kg-1·h-1，患者面罩吸氧。全麻诱导前，右美托咪定组、利多卡因组、对照组患者分别经电子微量输液泵以2 ml/min的速度匀速输注右美托咪定0.25 μg/kg、利多卡因1.5 mg/kg及0.9%氯化钠注射液10 ml(右美托咪定和利多卡因均以0.9%氯化钠注射液稀释成10 ml)，5 min泵注完毕。泵注完毕后(T1)3组患者均立即给予丙泊酚2 mg/kg(注射时间为10 s)及芬太尼4 μg/kg(宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：051203，注射时间为3 s，芬太尼注射完毕时为T2，芬太尼注射完毕后1 min为T3)。

由一位不知道分组情况的观察员观察T2～T3期间(1 min)患者FIC发生情况。若T2～T3期间患者SpO2<95%，定义为呼吸抑制，给予面罩加压给氧。观察结束后静脉注射维库溴铵0.12 mg/kg气管插管。气管插管操作由同一位高年资麻醉医师在30 s内完成，插管后2 min为T4。T2～T4期间若患者心率<50次/min，定义为心动过缓，静脉注射阿托品0.5 mg；若心率升高幅度超过基础值的20%，定义为心动过速，静脉注射艾司洛尔25 mg；若MAP降低幅度超过基础值的20%，定义为低血压，静脉注射去甲肾上腺素50 μg；若MAP升高幅度超过基础值的20%，定义为高血压，静脉注射乌拉地尔25 mg[7]。

1.4 观察指标

1.4.1 FIC 包括T2～T3期间患者呛咳的发生率和严重程度，严重程度依据呛咳次数分级：轻度，1～2次；中度，3～4次；重度，≥5次[8]。

1.4.2 不良事件 将T2～T3期间出现的呼吸抑制及T2～T4期间出现的心动过缓、心动过速、低血压、高血压定义为不良事件。比较3组患者上述不良事件的发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计检验。计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；检验水准α=0.05，组间两两比较，α′=0.016 7。

2 结果

2.1 FIC发生率及严重程度比较 3组患者FIC发生率间差异有统计学意义(P<0.05)；其中右美托咪定组和利多卡因组FIC发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.016 7)，而右美托咪定组与利多卡因组比较差异无统计学意义(P>0.016 7)。3组患者FIC严重程度间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 3组患者FIC发生率及严重程度比较

Table 2 Comparison of the incidence and severity of FIC among three groups

组别例数FIC〔n(%)〕严重程度(例)轻度中度重度对照组308(26.7) 332右美托咪定组302(6.7)*110利多卡因组303(10.0)*210χ2(Hc)值 16.01 2.31△P值<0.05>0.05

注：FIC=芬太尼诱发呛咳；与对照组比较，*P<0.016 7；△为Hc值

表1 3组患者一般资料比较

注：ASA=美国麻醉医师协会，BMI=体质指数

表3 3组患者不良事件发生率比较〔n(%)〕

注：与右美托咪定组比较，*P<0.016 7

2.2 不良事件发生率比较 3组患者呼吸抑制、心动过速、低血压、高血压发生率间差异均无统计学意义(P>0.05)，仅心动过缓发生率间差异有统计学意义(P<0.05)；其中右美托咪定组患者心动过缓发生率均高于其他两组，差异有统计学意义(P<0.016 7，见表3)。3组共6例心动过缓患者经阿托品0.5 mg治疗后，心率均恢复至≥50次/min。

3 讨论

在全麻诱导时，芬太尼可诱发明显的呛咳反应，其严重程度与芬太尼的不同剂量及注射速度明显相关。尽管目前对FIC的发生机制尚不明确，但文献报道发生FIC的可能机制包括：芬太尼增强迷走神经的活性，引起反射性支气管收缩；激活咳嗽相关感受器(快速适应性肺部牵张感受器、肺部及支气管C纤维感受器)，引起支气管平滑肌收缩[6]；诱发肺柱状上皮细胞释放组胺，引起气管平滑肌收缩；引起肌肉僵直导致声带突然内收[9]。

本研究中，麻醉诱导前预先静脉注射右美托咪定0.25 μg/kg，可以使FIC的发生率显著降低，说明右美托咪定能有效抑制FIC的发生，与以往研究结果一致[5-6]；但其对呛咳的严重程度无明显影响。右美托咪定具有类似自然睡眠的镇静、温和镇痛、抗应激及无呼吸抑制等优点[10]，其抑制FIC的可能机制，一是逆转芬太尼导致的肌肉僵直[9，11]；二是通过减少组胺释放缓解支气管平滑肌收缩导致的支气管狭窄[12]。Wang等[13]报道药物的镇静作用可以在一定程度上抑制FIC的发生，右美托咪定的镇静作用至少出现在静脉注射后10 min[14]，但本研究中右美托咪定在注射后5 min即已明显抑制了FIC，说明右美托咪定的镇静作用与其对FIC的抑制作用无关，这与Horng等[15]的报道一致。利多卡因具有降低气道反应性及价格低廉等优点，常被用于抑制FIC。本研究预先静注利多卡因1.5 mg/kg，亦使FIC的发生率降低，证实利多卡因能明显抑制FIC的发生；但其对呛咳程度无明显的影响。利多卡因抑制FIC的机制可能与抑制脑干功能[4]及阻断气管内和喉咽部的外周性咳嗽受体有关[16]。此外，本研究中右美托咪定组FIC发生率及严重程度与利多卡因组无差异，说明二者在抑制FIC的发生方面作用是相似的。

在不良反应方面，有研究发现右美托咪定可降低交感神经紧张度，相对兴奋副交感神经，从而导致心动过缓和低血压[17]；利多卡因可以加重麻醉药物的心血管抑制效应[18]。本研究结果显示，观察期间除右美托咪定组心动过缓发生率高于其他两组外，其余不良事件发生率3组间均无差异，并且Huncke等[19]研究发现右美托咪定引起的心动过缓和低血压对患者心功能一般无害且容易被血管活性药纠正，提示右美托咪定与利多卡因均可安全地应用于抑制FIC的发生。

总之，预注射右美托咪定0.25 μg/kg或利多卡因1.5 mg/kg均可安全有效地抑制芬太尼4 μg/kg诱发的呛咳反应，且二者效果相似，但前者心动过缓发生率较高。由于本研究的病例较少，每组仅30例患者，这对发现二者在FIC严重程度方面的差异是不足的，故尚需更大样本量的研究。

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