慢性心力衰竭患者血清促炎细胞因子水平变化的系统评价

刘 茂，陈 剑，黄 丹，唐文仪，伍 卫

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多种心血管疾病发展至后期出现心室扩大、心肌肥厚及纤维化、心脏功能减退等而导致心脏收缩或舒张功能障碍的临床综合征。作为心血管疾病的终末阶段，心力衰竭的发病率、病死率一直居高不下。在美国，年龄在40岁以上的居民心力衰竭发生率为20%，每年约有65万新发病例[1]；我国因心力衰竭而住院的患者病死率为8.2%～15.4%[2]。CHF的病因复杂，近20多年来的大量病例对照研究表明，CHF患者血清促炎性细胞因子水平升高，促炎/抗炎平衡失调，免疫炎症反应参与了CHF的发生、发展过程[3-6]，但这些病例对照研究样本量较小。因此，本研究对近年国内外相关文献进行Meta分析，以期系统地评价CHF患者血清促炎细胞因子水平变化情况，为今后CHF的炎症机制研究及预防和治疗提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane图书馆、万方数字化期刊数据库以及中国知网(CNKI)，检索时间均为建库至2013-11-02。联合使用下列检索词：“heart failure”“cytokine”“IL-6”“TNF-α”“CRP”“心力衰竭”“心功能不全”“白介素6”“肿瘤坏死因子α”“C反应蛋白”，并对相关文献的参考文献行二次检索以减少漏检；文献语种限制为英文和中文。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型：关于促炎细胞因子与CHF关系的病例对照研究、队列研究或随机试验事后分析研究；为提高研究质量，纳入文献必须公开发表于同行评议杂志，中文文献须发表于中国科技论文统计源核心期刊。(2)研究对象：CHF组为CHF患者，对照组为健康对照者，均排除急性感染、急性心血管事件、急性心力衰竭、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能异常、自身免疫性疾病患者；若需纳入亚组数据，则选择病例数较多的组别；为提高研究质量，纳入文献样本量不得少于80例。(3)观察指标：至少检测促炎细胞因子IL-6、TNF-α、CRP中的1种，并详细记录其平均值、标准差，其中IL-6、TNF-α的计量单位为pg/ml，CRP的计量单位为mg/dl。

1.2.2 排除标准 动物研究、病例报告、会议摘要、综述、药物试验、中文或英文以外的其他语言文献、无法获取全文或数据不完整的文献。

1.3 资料提取及质量评价 由2名研究员独立筛选和阅读文献，提取相关资料，包括研究类型、发表年份、国家、第一作者姓名、样本量、平均年龄、血清促炎细胞因子水平及检测方法等。采用病例对照研究的Newcastle-Ottawa质量评估量表(NOS)[7]评价文献质量。该量表分为3个部分：研究对象的选择(包括暴露组的代表性、未暴露组的代表性、暴露因素的确定、研究起始时是否有需要观察的结局指标)、组间可比性(设计和统计分析时是否考虑暴露组与未暴露组的可比性)和结果测量(结局指标的评价、随访时间足够长、暴露组和未暴露组随访的完整性)，最高可得9分。资料提取及质量评价过程中遇到不一致时通过讨论解决。

1.4 统计学方法 使用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行数据分析。研究间的异质性采用Cochrane Q检验及I2检验：以I2≤50%表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；以I2>50%表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；采用漏斗图和失安全系数(false-safe number，Nfs)评价文献的发表偏倚。计量资料采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)合并效应量，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况 初步检索到国内外文献1 805篇，剔除重复发表文献及阅读文题后，粗筛纳入95篇文献，进一步阅读摘要及全文后，最终共纳入符合标准的文献24篇[8-31]，其中英文文献10篇，中文文献14篇；两篇文献[17-18]源自同一单位，但研究时间及研究对象并不重叠，可视为两项独立的研究。文献筛选流程见图1，基本情况见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 TNF-α 共14篇文献[8，16-21，24，26-31]报道了血清TNF-α水平，共2 169例受试者，其中CHF组1 286例，对照组883例。各研究间存在统计学异质性(I2=98%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，CHF组血清TNF-α水平高于对照组，差异有统计学意义〔SMD=2.45，95%CI(1.57，3.33)，P<0.0001，见图2〕。

2.2.2 IL-6 11篇文献[8，16-25]报道了血清IL-6水平，共1 484例受试者，其中CHF组815例，对照组669例。各研究间存在统计学异质性(I2=97%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，CHF组血清IL-6水平高于对照组〔SMD=2.30，95%CI(1.50，3.11)，P<0.0001，见图3〕。

2.2.3 CRP 8篇文献[8-15]报道了血清CRP水平，共 1 063例受试者，其中CHF组742例，对照组321例。各研究间存在统计学异质性(I2=96%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，CHF组血清CRP水平高于对照组〔SMD=1.43，95%CI(0.69，2.18)，P=0.0002，见图4〕。

2.3 质量评价及发表偏倚 纳入文献NOS评分为6～8分，总体质量较高(见表1)。绘制漏斗图发现纳入文献均衡地分布于中线两侧(见图5)，发表偏倚较小；计算Nfs为13 362，说明至少需要13 362项阴性研究结果才能使本Meta分析结果失效。

图1 文献筛选流程

图2 CHF组与对照组血清TNF-α水平比较的森林图

Figure2 Forest plot of comparison of serum TNF-α level between CHF group and control group

表1 纳入文献的基本情况

注：CHF=慢性心力衰竭，NYHA=纽约心脏病协会，T/C=CHF组/对照组，ELISA=酶联免疫吸附试验，NA=未报告，NOS=病例对照研究的Newcastle-Ottawa质量评估量表

图3 CHF组与对照组血清IL-6水平比较的森林图

图4 CHF组与对照组血清CRP水平比较的森林图

图5 纳入研究的漏斗图

3 讨论

CHF是各种心血管疾病发展至晚期的共同结局之一，具有高发病率、高住院率、高病死率的特点，其病因众多，发病机制复杂。近年研究认为，免疫炎症因素参与了CHF的发生和发展。1990年Levine等[32]通过对比33例CHF患者与33例年龄匹配的健康者血清炎性因子水平发现，CHF患者TNF-α水平较健康者明显升高〔(115±25)U/ml与(9±3)U/ml〕。之后，人们逐渐开始关注炎症因素与CHF的关系。Alonso-Martínez等[33]通过检测91例受试者血清CRP水平发现，CHF患者CRP水平明显高于健康对照者〔(3.94±5.87)mg/dl与(0.84±1.95)mg/dl〕。国内类似研究报道亦表明血清促炎细胞因子水平与CHF相关[6，25，28]。体外研究也发现，IL-6可通过p38MAPAt通路和一氧化氮途径诱导细胞凋亡，TNF-α刺激除可引起心肌细胞总蛋白、肌球蛋白合成增加，导致心肌肥大外，还可增加间质金属蛋白酶mRNA表达，影响胶原分泌，导致心肌细胞外基质改变，最终引起心室重构[34-35]。

但现有的关于CHF患者血清促炎细胞因子变化的研究样本量较小，证据等级较低。因此，本研究对近年国内外相关文献进行Meta分析，以期系统地评价CHF患者血清促炎细胞因子水平变化情况，探讨其在CHF发生、发展过程中的作用，为CHF的炎症机制研究及预防和治疗提供循证证据。本研究结果显示，所纳入文献报道的血清促炎细胞因子水平差异较大，各研究存在统计学异质性，考虑其原因可能与CHF患者病情严重程度、血清促炎细胞因子水平检测方法及设备敏感度不同有关。为减少偏倚，本研究采用SMD作为效应尺度指标，并采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，CHF组血清促炎细胞因子TNF-α、IL-6、CRP水平均明显高于对照组，提示炎性反应参与了CHF发生、发展过程。此外，Pan等[21]研究还发现血清促炎细胞因子水平可预测CHF患者预后，其通过对CHF患者进行1.5年的随访发现，血清IL-6和TNF-α水平，尤其是血清IL-6水平，可用于评估及预测CHF患者病情严重程度及晚期死亡率，提示血清促炎细胞因子水平与CHF患者的临床转归密切相关。

本研究存在的局限性：(1)检索文献时语种限制为中文和英文，其他语种文献未被纳入，亦未纳入未发表的文献；(2)纳入文献多为回顾性研究，干扰因素较多；(3)各研究所采用的检测方法以及设备敏感度不同，存在一定程度的测量偏倚；(4)纳入的研究对象病情严重程度、种族、年龄、性别构成也存在一定差异，可能存在一定的选择偏倚。

综上所述，CHF患者血清促炎细胞因子TNF-α、IL-6、CRP水平明显升高，炎症与CHF的发生、发展及临床转归密切相关。

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