吡格列酮辅助治疗2型糖尿病的临床疗效及其对外源性胰岛素用量的影响

董革 王芹

吡格列酮辅助治疗2型糖尿病的临床疗效及其对外源性胰岛素用量的影响

董革①王芹①

目的：探讨吡格列酮辅助胰岛素皮下注射治疗2型糖尿病（T2DM）的临床疗效及对外源性胰岛素用量的影响。方法：将86例T2DM患者随机分为A、B组，每组各43例。A组主要予以胰岛素治疗，B组在A组的基础上辅以吡格列酮治疗，均规律治疗8周。治疗前后观察患者血糖、HbA1c、胰岛素抵抗指数（Homa IR）、外源性胰岛素用量的变化以及不良反应。结果：治疗后，A、B组的FPG、2 h PPG、HbA1c、Homa-IR均较治疗前改善，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。且治疗后B组的FPG、2 h PPG、HbA1c、Homa-IR均低于A组水平，平均胰岛素用量低于A组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。A、B组总有效率分别为76.74%、93.02%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。A、B组低血糖反应率分别为4.65%、6.98%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：吡格列酮辅助治疗2型糖尿病有效控制了血糖水平，改善了胰岛素抵抗，且减少了胰岛素的用量，未增加低血糖的发生率，具有较高的安全性。

2型糖尿病； 胰岛素； 吡格列酮； 胰岛素抵抗

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰岛β细胞分泌功能进行性下降、肝脏和周围组织出现胰岛素抵抗（IR）而引发的一组以慢性血葡萄糖水平增高为主要特征的代谢性疾病[1]。既往认为，T2DM为非胰岛素依赖糖尿病，可以单纯使用口服降糖药物控制血糖，而可以不需要依靠胰岛素[2]。近年来研究及临床实践均倾向于对初诊T2DM患者早期应用胰岛素，通过模拟正常人体的胰岛素分泌曲线，使血糖迅速达到或接近正常水平，进而延缓胰岛β细胞的损害，改善其分泌功能[3]。在临床实践中，笔者选用胰岛素增敏剂吡格列酮配合胰岛素治疗T2DM，有效控制了血糖水平，改善了胰岛素抵抗，且减少了胰岛素的用量，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月-2013年12月在邹城市第二人民医院内科门诊选取T2DM患者86例。纳入标准：（1）符合2010年版ADA关于T2DM的诊断标准；（2）在饮食控制和体育锻炼下，使用胰岛素增敏剂以外的口服降糖药物治疗8周以上，且血糖控制不理想。排除标准：（1）严重的糖尿病急、慢性并发症；（2）严重的心、肝、肾疾病；（3）严重感染以及肿瘤、手术、外伤等应激情况及其他严重伴发疾病。以患者就诊顺序，按照随机数字表法分为A、B两组，每组各43例。A组中男23例，女20例；年龄（40～75）岁，平均（56.8±9.0）岁；病史0.5～12年，平均（3.1±1.3）年。B组中男21例，女22例；年龄（42～73）岁，平均（57.2±8.6）岁；病史1.0～11年，平均（3.4±1.4）年。两组患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。两组患者在性别构成、年龄分布及病程、血糖水平等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 A组 在给予糖尿病健康教育和饮食、运动治疗的基础上，给予标准INS治疗。使用诺和灵30R笔芯（诺和诺德公司生产）分别于每日早、晚餐前15 min皮下注射，起始量0.2～0.4 U/（kg·d），按2：1分配在早晚餐，其后根据血糖监测调整INS用量，连续治疗8周。血糖的目标值：FPG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PPG）<10.0 mmol/L。

1.2.2 B组 在A组治疗的基础上，每日早餐前15 min再给予口服盐酸吡格列酮片（商品名：艾汀，北京太洋药业有限公司生产，批号100102）15 mg，血糖监测目标及治疗时间同A组。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗8周后观察下列指标的水平。（1）血糖，包括FPG、2 h PPG；（2）HbA1c：采用ELLISA法；（3）胰岛素抵抗指数（Homa IR） = FPG×FINS/22.5；（4）平均胰岛素用量（FINS）；（5）血、尿常规，肝肾功能及不良反应。

1.4 疗效评价 参照孙胜花等[4]人方法进行疗效评价。（1）显效：临床症状基本消失，FPG<7.1 mmol/L，2 h PPG<8.3 mmol/L，或较治疗前下降30%以上；（2）有效：症状有改善，FPG<8.3 mmol/L，2 h PPG<10.0 mmol/L，或下降10%～29%；（3）无效：症状无明显改变，血糖的变化未达到以上的标准。总有效率=[（显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 治疗前，两组患者的FPG、2 h PPG、HbA1c、Homa-IR比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，A、B组的FPG、2 h PPG、HbA1c、Homa-IR均较治疗前改善，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；且治疗后B组的FPG、2 h PPG、HbA1c、Homa-IR均低于A组水平，平均胰岛素用量低于A组，两组比较差异均有统计学意义（字2=4.03，P<0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖、HbAlc、Homa-IR及胰岛素用量比较（）

表1 两组患者治疗前后血糖、HbAlc、Homa-IR及胰岛素用量比较（）

*与本组治疗前比较，P<0.05；△与治疗后A组比较，P<0.05

组别 FPG（mmol/L） 2 h PPG（mmol/L） HbA1c（%） Homa-IR 胰岛素用量（U/d）A组（n=43） 治疗前 13.30±1.52 19.43±2.40 9.44±1.14 4.86±0.87 47.2±3.8治疗后 7.12±0.20* 8.75±0.26* 8.17±0.43* 4.23±0.65*B组（n=43） 治疗前 13.52±1.70 19.21±2.52 9.30±1.02 4.98±0.75 32.5±2.2△治疗后 6.32±0.21*△ 7.82±0.25*△ 7.02±0.33*△ 2.31±0.43*△

2.2 临床疗效 根据临床疗效判定标准，A组显效13例，有效20例，无效10例，总有效率为76.74%；B组显效20例，有效20例，无效3例，总有效率为93.02%；两组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 不良反应 治疗过程中，A、B组分别有2例、3例患者出现低血糖，均为轻度，经减少胰岛素用量后症状消失；除此之外，两组患者治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能均未见明显变化，未见其他明显的不良反应。A、B组不良反应发生率分别为4.65%、6.98%，两组比较差异无统计学意义（字2=1.09，P>0.05）。

3 讨论

基础研究表明，T2DM患者的胰岛β细胞功能呈进行性下降的原因在于持续的胰岛素抵抗状态和高血糖所致的胰岛β细胞损伤，进而导致患者体内的胰岛素呈绝对或相对缺乏[5]。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，T2DM的血糖达到诊断糖尿病时，患者胰岛β细胞功能丧失约50%左右[6]。因此，对于T2DM患者早期应用胰岛素治疗已经成为业界的共识，由此可明显减轻胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能，进而缩短患者血糖达标的时间，延缓病情进展。基于此认识，本研究中所入选患者均于明确诊断后给予胰岛素治疗，采取常用的皮下注射方式，注射后机体吸收较快，一般15 min起效，30～60 min达峰值，持续2～5 h，能快速模拟生理性胰岛素的早期分泌相，有效控制餐后血糖水平，更符合人体进餐时的生理需求。但是，越来越多的临床实践表明，部分患者对胰岛素的敏感性交差，胰岛β细胞功能明显下降，眼底病变及肾脏受损程度逐步加重，即使给予大剂量胰岛素亦难以持续性控制血糖和阻止并发症的出现，其原因可能不仅在于胰岛β细胞功能受损，还在于胰岛素受体缺陷所致的胰岛素抵抗，因此提高T2DM 患者胰岛素治疗的敏感性可能是此部分患者努力的方向之一[7]。

在本研究中，B组所辅助使用的吡格列酮（Pioglitazone）是一种噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂，与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。吡格列酮通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）而发挥作用，通过调节胰岛素应答基因的转录，可提高肝脏、脂肪和肌肉组织等靶器官对胰岛素的敏感性，增强内源性和外源性胰岛素的作用，并降低血浆α-肿瘤坏死因子（TNF-α）、游离脂肪酸（FFA）等物质浓度而发挥改善胰岛素抵抗的作用，同时也具有延缓胰岛β细胞功能衰竭的作用，进而协同作用而发挥控制血糖的效果[8]。深入的研究表明，吡格列酮还可以抑制细胞内的自由基生成过多及高糖诱导的氧化应激反应，以及显著降低过氧化亚硝酸盐的活性。需要指出的是，吡格列酮治疗T2DM的前提在于患者胰腺尚需要有一定的胰岛素分泌功能，若胰岛素严重缺乏，则该类药物亦无法发挥作用。

本研究结果显示，尽管A、B两组患者治疗后FPG、2h PPG、HbA1c、Homa-IR均较治疗前改善，但B组的FPG、2h PPG、HbA1c、Homa-IR均低于A组水平，平均胰岛素用量低于A组，表明吡格列酮辅助胰岛素治疗具有更佳的临床效果；通过提高内源性胰岛素的敏感性，减少外源性胰岛素的用量，激活残存胰岛β细胞功能，恢复第一时相，从而达到血糖降低的目的。同时，联合用药并未增加患者低血糖的发生率，这与类似文献[9-10]研究的结果是基本一致的。

综上所述，可见吡格列酮辅助治疗2型糖尿病有效控制了血糖水平，改善了胰岛素抵抗，且减少了胰岛素的用量，未增加低血糖的发生率，具有较高的安全性，这可能与吡格列酮提高了机体对胰岛素的敏感性，进而保护和改善了残存的胰岛β细胞功能有关。

[1]张淼，郭毅飞，时立新，等.二甲双胍和吡格列酮对初诊糖代谢异常伴腹型肥胖患者血清ghrelin水平的影响[J].中华糖尿病杂志，2012，4（5）：282-285.

[2]张新菊，李融，崔婷婷，等.2型糖尿病患者外周动脉病变对慢性肾脏病发病的预测研究[J].中国医学创新，2013，10（3）：1-3.

[3]中华医学会内分泌学分会.成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（1）：1-6.

[4]孙胜花，宋钦华，谭丽玲，等.吡格列酮联合胰岛素治疗成人隐匿性自身免疫性糖尿病的疗效观察[J].中国医药，2012，7（6）：713-715.

[5]符琴，王成.老年2型糖尿病患者超敏C反应蛋白与动脉硬化的相关性研究[J].中国医学创新，2013，10（4）：9-10.

[6] Burke J， Kovacs B， Borton L，et al. Health care utilization and costs in type 2 diabetes mellitus and their association with renal impairment[J].Postgrad Med，2012，124（2）：77-91.

[7]江锋，吴鸿跃.补充叶酸对2型糖尿病患者的血糖控制和胰岛素抵抗的影响[J].中国医学创新，2012，9（13）：35-36.

[8]孙念梓，隽兆东，管英俊，等.PI3K/AKT/Bcl-2通路在吡格列酮保护缺血再灌注损伤心肌细胞中作用的研究[J].中国医学创新，2011，8（6）：27-30.

[9]肖向阳.二甲双胍联合吡格列酮治疗48例初发2型糖尿病的疗效观察[J].中国医学创新，2013，10（4）：37-38.

[10]谭永强，江成养，张劲璇，等.吡格列酮干预对糖尿病前期病情演变的影响[J].中国医师进修杂志，2009，32（16）：63-64.

Objective:To explore the effects of treating type 2 diabetes （T2DM） by subcutaneous insulin injection assisted with pioglitazone and its influence on exogenous insulin dosage.Method：86 cases with T2DM were randomly divided into group A and B， 43 patients per group. Patients in group A were mainly given insulin therapy， and patients in group B were given adjuvant therapy by pioglitazone based on group A， and two groups were both treated for 8 weeks. Before and after treatment， two groups’ blood glucose， HbA1c， insulin resistance index （Homa IR）， and were observed in patients with blood glucose， HbA1c， insulin resistance index （Homa IR）， the change of exogenous insulin dosage with adverse reactions were observed. Result： After treatment， group A and B’s FPG， 2 h PPG， HbA1c and Homa-IR were all improved comparing with before treatment （P<0.05）， and group B’s FPG， 2 h PPG， HbA1c and Homa-IR were all lower than that of group A， also average insulin dosage was lower than group A （P<0.05）. Group A and B’s total effective rate were 76.74%and 93.02% respectively， and the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）. Group A and B’s hypoglycemia reaction rate were 4.65% and 6.98%， and the differences between the two groups were not statistically significant（P>0.05）. Conclusion： It effectively controls T2DM patients’ blood glucose， improves insulin resistance，and reduces insulin dosage， without increase hypoglycemia incidence， also with high security by treating assisted with pioglitazone.

Type 2 diabetes； Insulin； Pioglitazone； Insulin resistance

The Second People’s Hospital Zoucheng City，Zoucheng 273508，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.10.029①山东省邹城市第二人民医院 山东 邹城 273508

董革

2014-01-16） （本文编辑：黄新珍）