贝那普利联合金水宝胶囊治疗高血压病肾损害80例临床观察

董华

贝那普利联合金水宝胶囊治疗高血压病肾损害80例临床观察

董华①

目的：观察贝那普利联合金水宝胶囊对高血压病肾损害的影响。方法：选择高血压病肾损害患者80例，按随机数字表法分为研究组和对照组。对照组给予含贝那普利的常规治疗，研究组在此基础上加用金水宝胶囊。观察治疗后9周后两组血压情况和肾功能变化情况。结果：治疗9周后，两组血尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白均降低，内生肌酐清除率（Ccr）均升高，血压均有所改善，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.05）；与对照组相比，联合组24 h尿蛋白降低更明显（P<0.05）。结论：贝那普利加金水宝胶囊治疗高血压病肾损害，在有效降压的同时可以降低BUN，使Ccr升高，有明显减少患者蛋白尿的作用，其治疗效果优于单独应用贝那普利。

高血压； 贝那普利； 金水宝胶囊； 肾脏损害

高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变，原发性高血压是指导致血压升高的病因不明，据统计，我国高血压病的发病率有逐年增高的趋势。高血压病血压升高除了引起头晕、头痛等症状外，还会引起心、脑、肾等靶器官缓慢和持久的损害，是其致死致残的主要原因。肾功能损害是高血压病的常见并发症之一，大约有15%的高血压可进展为终末期肾衰[1]。肾脏在血压调节中扮演着重要角色，其可调节血容量、电解质平衡。肾脏中充满丰富血管，高血压极易损害其内部血管。肾损害最早的表现是轻、中度蛋白尿，大部分患者表现为微量白蛋白尿。高血压患者的微量白蛋白尿预示着全身内皮系统受损，是高血压患者心脑血管预后不良的标志之一。肾功能若受损，可加重高血压，而高血压加重又可进一步损害肾脏，形成恶性循环，严重威胁机体心、脑等重要器官的正常功能。因此，对于高血压病导致的早期肾功能损害的治疗应尽量早发现，早治疗。

目前可供选用的降压药物主要是：利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。其中钙拮抗剂、ACEI对肾脏的血流动力学更有利，ACEI降低尿蛋白优于其它的降血压药物。使血压有效地控制到正常或接近正常（18.7/12 kPa，140/90 mm Hg）能够预防、稳定或延缓高血压肾损害。本文对高血压病肾损害患者应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）贝那普利降压，加用金水宝胶囊补益肺肾，取得了满意疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月-2013年6月在本院住院的患者，入选标准：（1）符合高血压病肾损害诊断标准[2]；（2）24 h 尿蛋白定量 >0.5 g/d；（3）血肌酐（Scr）<354 μmol/L；（4）排除贝那普利禁忌证。符合上述条件的高血压病肾损害患者共82例，其中2例患者因严重的不良反应而退出研究，最终共80例患者完成观察，其中男45例，女35例，年龄（63.12±6.03）岁，高血压病程（6.81±3.52）年，发现肾脏损害（2.63±1.61）年。经临床和实验室检查排除原发性肾小球疾病和其他继发性肾疾病及泌尿系感染后尿蛋白定性阳性者。入选病例均排除糖尿病、肾病及其他继发性高血压。80例患者按随机数字表法分为研究组41例和对照组39例。两组患者在病程、体重、血压、尿蛋白定量、肾功能情况和血钾等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入选患者停用其他降压药物1周后，对照组给予贝那普利（北京诺华，批号X1852或X1883）为基础的常规治疗，患者口服贝那普利10 mg/次，1次/d，服药1周后降压效果不佳者，改为20 mg/次，1次/d；研究组在此基础上加用金水宝胶囊（江西济民，批号121012或121039），患者口服贝那普利10 mg/次，1次/d，同时口服金水宝胶囊，3粒/次，3次/d。

1.2.2 检测方法 BUN、内生肌酐清除率（Ccr）应用日本东芝TBA-120FR 全自动分析仪测定，24 h尿蛋白、血清钾应用放射免疫法测量，试剂盒由北京北方生物技术有限公司提供。

1.2.3 目标血压值 降压目标值采用美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC-Ⅶ）、2003年WHO/ISH的指南和2005《中国高血压防治指南》[3-5]。当尿蛋白>1 g时，控制血压在125/75 mm Hg以下，尿蛋白<1 g时，控制血压在130/80 mm Hg以下。

1.2.4 观察指标 在入组时和服药后9周检测以下指标：BUN、24 h尿蛋白定量，收缩压（SBP），舒张压（DBP），血清钾和肝肾功能等，计算Ccr，同时记录不良反应。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.5统计学软件对数据进行处理，计量资料用（）表示，比较采用t检验，以P<0.05为有差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组观察指标比较 治疗9周后，BUN、24 h尿蛋白均降低，Ccr均升高，血压均有所改善，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.05）；与对照组相比，联合组24 h尿蛋白降低更明显，差异有统计学意义（P<0.05）；两组见血压、BUN、Ccr、比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 耐受性与不良反应 82例接受治疗的患者中，2例（2.43%）退出，为研究组患者，其原因为顽固性咳嗽；患者在服药第9周生命体征平稳；血、尿常规、肝功能、心电图、血清钾等在治疗后未见异常。

3 讨论

高血压患者中有42%伴有不同程度的肾脏损害，而其中有10%的高血压进展为慢性肾功能衰竭。原发性高血压引起的肾脏损害通常称为良性肾硬化，首先影响肾小球前的动脉血管，主要是入球小动脉和小叶间动脉。病变晚期可见肾小球硬化、严重的间质小管损伤及肾小管多灶状和片状萎缩，部分代偿性肥大，肾间质纤维化。

表1 两组观察指标比较（）

表1 两组观察指标比较（）

*与治疗前比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.05

组别 时间 SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） 尿蛋白（g/24 h） BUN（mmol/L） Ccr（mL/min）对照组（n=39） 治疗前 143.23±15.15 90.05±16.03 1.39±0.91 7.5±2.2 66.51±28.12治疗后 121.21±17.06* 80.07±15.32* 0.91±0.57* 6.2±1.3* 78.22±29.34*研究组（n=41） 治疗前 145.01±18.32 86.02±17.14 1.31±0.98 7.5±2.1 66.61±28.73治疗后 121.03±15.08* 75.11±16.05* 0.59±0.52△ 6.1±1.2* 79.41±30.21*

引起高血压肾损害的因素主要有以下几个方面：（1）交感神经系统活性升高：去甲肾上腺素能直接引起肾脏血管收缩，是肾脏血管阻力增加，肾血流量减少，引起肾单位缺血，促进肾素从肾小球旁器分泌释放，进一步通过肾素血管紧张素系统的相互作用促使血压升高[6]。（2）肾素血管紧张素系统的激活：RAS激活可导致水钠潴留和高血压发生。血管紧张素II可使肾血管收缩，造成肾脏血流量下降和血管阻力增加，肾小球内压力随之升高，系膜细胞收缩，导致对蛋白的通透性增加，出现蛋白尿、肾小球硬化和肾衰竭。（3）内皮功能障碍：内皮功能障碍可能是高血压导致靶器官损害及其并发症的重要原因。在高血压情况下，转化生长因子β（TGFβ2）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素21（ET21）、血栓素A2（TXA2）以及血小板源生长因子（PDGF）因子被激活，导致血管收缩，肾小球上皮细胞损伤，基底膜的通透性增加，引起蛋白尿，最终导致肾小球硬化[7]。（4）自身免疫、炎症机制：赵林双等[8]在高血压患者中检出了抗G蛋白偶联型β1、AT1、α1 受体自身抗体；有研究发现，高血压患者的血浆C-反应蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平高于正常人，且随肾功能损害程度的加重进一步上升，提示自身免疫机制及炎症介质可能参与高血压肾损害的发生、发展[9]。（5）高血压状态下肾小球前小动脉阻力增加及肾小球内高压：高血压状态下肾小球前动脉阻力持续增高使肾小球毛细血管处于高灌注、高滤过和高跨膜压的状态，进而影响肾脏固有细胞的生长状态和生物学功能。高血压状态下的肾小球内高压是导致高血压性肾损害的主要病理生理机制。

高血压肾损害主要是肾小球入球小动脉发生玻璃样变性，先侵犯血管内膜，继之累及中层，致使血管腔狭窄，肾小球玻璃样变性，肾小管上皮萎缩使肾功能异常[10-11]。高血压和蛋白尿等是高血压肾损害的独立危险因素，可以加速肾损害进展，进入终末期肾病。因此，如何改善高血压患者的血压和蛋白尿水平成了需要解决的重要课题。

对高危、极高危患者采用联合降压治疗方案，能有效干预多种升压机制，增强降压效应，延长降压作用时间，减少或抵消不良反应，保护靶器官。高血压肾损害患者服用降压药以保肾护肾为主[12]，高血压患者无论是不是发展到了高血压肾病阶段，在选用降压药时都应该以无肾毒性药物为准。研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂在降压的同时都有保护肾脏的作用。钙通道阻滞剂主要通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道发挥扩张血管降低血压的作用。ACEI作用机理是抑制血管紧张素转化酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用。常用药包括卡托普利、依那普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利等，在欧美国家人群中进行了大量的大规模临床试验，结果显示此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。ACEI单用降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响。限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。ARB作用机理是阻断血管紧张素1型受体发挥降压作用。常用药包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等，也在欧美国家进行了大量较大规模的临床试验研究，结果显示，ARB可降低高血压患者心血管事件危险；降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其适用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者[13]。

临床上将ACEI类药物和ARB类药物作为抗高血压和保护肾功能的一线药物。有研究显示，与未应用ACEI类降压药物的对照组比较，应用了此类药物贝那普利治疗后UAER、TNF2α和IL26皆较治疗前显著降低，降低的幅度皆大于对照组，由于两者血压控制程度相同，提示ACEI降低UAER、TNF2α和IL26的作用独立于其降压作用之外。其可能机制为：（1）扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球滤过压，改善肾内血流动力学；（2）ACEI可使肾小球基底膜的渗透选择性趋于正常；（3）减少细胞因子和其他炎症趋化因子产生，减少细胞外基质的增生[14]。提示对于高血压肾损害患者，ACEI/ARB因为具有独立于降压作用以外的抗炎、保护肾脏及降低尿蛋白的作用可作为降压治疗的优先选择[15-16]。

本文选择ACEI类药物贝那普利降压，贝那普利口服吸收率约为40%，达峰时间为0.5 h，口服后约18%转化成贝那普利拉，后者达峰时间为1.5 h。原药及贝那普利拉的血浆蛋白结合率均大于90%，后者清除率为1.4～1.7 L/h，消除半减期为22 h，作用时间较长。药理作用主要是：（1）降压：本药在肝内水解为苯那普利拉，竞争性抑制血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，增加肾组织内一氧化氮和前列腺素的含量，调节肾组织细胞因子表达，阻止高血压导致的肾脏硬化发展，使得肾小球毛细血管本身压力降低，肾小球基底膜电荷屏障修复，恢复正常通透性[17]。（2） 减低心脏负荷：本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。

近年来，许多学者使用中成药防治高血压病早期肾损害，进行临床观察，取得了较好疗效。中、西医治疗高血压肾损害各有优势，亦各有局限。临床实验证明，中西药合用疗效优于单用西药或单用中药。中医治疗根本原则以平衡阴阳、调整气血运行为主。一般认为，中药近期疗效较低，而西药近期疗效较高，但毒、副作用较大。中西药合用后，西药既可发挥近期疗效高的长处，又由于用量相应减少而减轻其毒、副作用。故中西药合用治疗高血压肾损害，具有见效快、疗效高、副作用少的优点。

冬虫夏草简称虫草，为麦角菌科虫草属冬虫夏草真菌的子座及其寄主蝙蝠蛾科昆虫蝙蝠蛾幼虫尸体的复合体。其多糖成分、虫草酸含量与天然虫草相近，另外其明确的化学成分有：肝糖、腺嘌呤腺苷、胞嘧啶核苷、D-甘露醇、麦角甾醇及锌、锰、硒、钙、维生素B1、维生素B2、维生素E等多种有效成分。虫草制剂的水解产物中含有9种氨基酸，其中有6种属必需氨基酸，能对慢性肾病患者补充必需氨基酸，促进蛋白质的合成而纠正负氮，使血液中尿素氮下降，血浆蛋白增加，组织分解减少，血肌酐降低，从而改善了肾功能。金水宝还对非特异性免疫、体液免疫、细胞免疫有明显地调节作用，因此而使患者的免疫力增强，感染机率下降[18-20]。

研究表明，金水宝胶囊具有如下的药理作用：（1）促进正氮平衡，增强吞噬细胞功能，提高细胞免疫功能，抑制肾小球代偿性肥大，促进肾小管上皮细胞再生及修复，抑制间质纤维化，从而减轻肾小球的病理变化，达到改善及保护肾功能的目的。（2）抗凝、抗血小板的凝集，降低血脂。（3）提高肝细胞组织胶原酶的活性，减少肝纤维化，促进肝细胞功能的恢复，提高血浆白蛋白的含量。（4）促进核酸蛋白的合成，促进骨髓的造血功能，提高血红蛋白，改善患者的贫血状态[21-22]。赵滨如等[23]实验结果显示，金水宝治疗组对患者的血肌酐、尿素氮具有明确的降低作用，因此明确了金水宝有保护残存肾单位、延缓肾功恶化的作用。

本文结果显示贝那普利联合金水宝胶囊治疗高血压肾损害有明显的减少蛋白尿作用。控制血压、减少尿蛋白应该有肾脏保护作用，所以联合治疗应该有更强的肾保护作用，但本文发现联合治疗9周后，患者肾功能的改善并没有优于对照组，可能这需要进一步延长观察时间来明确。

本文82例患者服药治疗过程中，血清钾均有不同程度的升高，但不高于正常值；2例患者因顽固性咳嗽而退出研究，其余患者未出现明显不良反应。

本临床观察表明，中西药联合应用对高血压肾损害患者肾功能具有较好的保护作用，能充分发挥中西医结合的优势，明显减少患者蛋白尿，达到制止或延缓肾脏损害的作用，但是具体疗程、有效肾保护剂量等问题尚需进一步深入研究。

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Objective:To observe the clinical efficacy of benazepril and Jinshuibao capsule in treating treatinghypertensive renal damage.Method：80 patients with hypertensive renal disease were randomly divided into control group and atudy group according to random number table method. The control group

oral benazepril， while the study group received Jinshuibao combined with benazepril. Blood pressure and the change of renal function in both groups were observed. Result： After 9 weeks treatment， BUN， urine protein in 24 hours， blood pressure of two groups were both lower，the endogenous creatinine clearance rate were both higher， compared with before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）； urine protein in 24 hours of the study group was lower than the control group （P<0.05）. Conclusion：Benazepril plus Jinshuibao capsule can lower BUN， urine protein in 24 hours and blood pressure， rise Ccr. Its therapeutic effect is better than benazepril alone.

Hypertension； Benazepril； Jinshuibao capsule； Renal damage

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.10.002

①山东省枣庄市市立医院 山东 枣庄 277100

董华First-author’s address：Zaozhuang Municipal Hospital，Zaozhuang 277100，China

2013-12-02） （本文编辑：蔡元元）