制药行业实验室GxP 电子数据规范化管理

王 剑 张 怡 丁艺钊

1 中山大学肿瘤防治中心；2 广州法尔麦兰药物技术有限公司

计算机系统日新月异的发展推动了自动化和电子化在制药行业各个环节的实现，对制药行业实验室的电子记录进行GxP 规范化管理，是保证药品质量可靠、安全的基础。为保证数据收集的完整性和准确性，制药行业实验室需要根据标准和法规要求，对实验数据进行分级加工和分级管理，实现数据的安全性、关联性和可追溯性，在满足药品特殊性要求基础上，实现电子数据管理标准化和规范化，使其数据质量和规范与国际接轨。

随着社会经济的发展，科学技术的提高，药品需求量逐年增加，中国医药产业也随之兴起，整体经济和医学的崛起使医药产业的发展趋向于国际化、标准化和规范化。我国加入WTO 后，跨国药企来华转移生产和委托加工、研发、合成的外包业务不断扩大，市场的开发也同时促进了国内医药行业的标准化进程。“Good Manufacturing Practice（GMP）”、“Good Laboratory Practice（GLP）”、“Good Clinical Practice（GCP）”等国际GxP 标准对我国的制药行业从新药研究到产业化过程产生深远影响，在药品质量控制、安全评价、研发生产和临床应用的过程中，记录是获取药品信息、保存知识及文档质量系统的重要组成部分，是不可缺少的环节，国家食品药品监督管理局制定推行的GLP、GMP、GCP 规范，都对记录的生成、可读性、修改、存储、归档以及计算机设备等作出要求，确保了记录的规范性和完整性。

电子记录系统在现代制药生产中的意义

计算机技术日益成熟的今天，推动了药品生产和质量管理自动化管理的实现，其中实验室作为药品研发和生产的重要组成部分，其全程电子数据化管理的模式已经在全球得以应用和推广，区别于其他行业的检测实验室，制药行业的实验室在满足一般实验室的质量控制要求的同时，还需符合GxP 标准要求。本文主要探讨如何在计算机自动化系统下实现有效、科学、合规的电子记录管理，保证制药行业GxP 实验室的电子记录符合标准要求。

根据美国《联邦大法典》第21 卷第11 部分的界定，电子记录（Electronic Records）是指依靠计算机系统进行创建、修改、维护、存档、找回或发送的诸如文字、图表、数据、声音、图像及其他以电子形式存在的信息的任何组合。现代的制药行业生产、研发自动化水平大大提高，数据量也随之大大增加，电子记录代替纸张的使用，不仅可以降低过程费用，同时可以加快文件化过程，简化流程，利于企业内部管理和加快外界或政府对实验室的审核。电子记录同书面记录相比，具有明显优势，如节省空间和容易恢复数据等。实验室需要对数据和信息的采集、维护和海量存储建立规范化的体系，按照数据的处理深度，对电子数据进行分级加工和分级管理，以达到提高数据质量和工作效率的目的。

GxP 电子记录的特殊性

药品生产的特殊性使制药行业的电子记录区别于其他行业，具有以下特性。

（1）产生、维护和对电子记录归档的计算机管理系统都必须进行验证，以确保其准确、可靠和独立一致的操作性，并且有能力识别操作行为，辨别非法行为。（2）电子数据管理系统的封闭性和安全性，实验室对进入系统实行完全控制，在线实现授权进入和权限分配，只有获得授权的人才能进入系统，进行相应的读取、创建、修改、备份等操作。（3）所有过程应产生准确和完整的电子记录备份，且清晰可读，便于回顾。在GXP 的电子记录要求中，不仅最后的结果得以保存，生成过程的数据（元数据）也必需归档，在回顾数据的时候，能够从最后的结果追溯到原始过程数据，中间过程的电子数据应以一种合适的方法如版本升级等形式加以保存，不得覆盖改动的电子记录。（4）任何操作，包括登陆、创建、修改和删除电子记录的行为，计算机系统应自动生成带时间标记的审计过程，此过程应是独立于用户的。修改记录时先前的记录应该存在，修改原因和签名同样保存在数据系统中。（5）能生成准确、完整的备份，确保保存期间记录的有效性，包括存储介质的持续性，重建分析时的可操作性。（6）建立规程，保证电子记录的完整性，对风险正确评估，如断电或其他突发事件发生后的记录恢复功能。

GxP 实验室电子记录管理的实施重点

我国制药企业电子记录存在多种问题，主要体现在管理不完善，缺乏维护电子记录真实、完整、准确的相关规程，过度信赖计算机系统，未对计算机系统进行充分的验证和适当的维护，操作人员的权限不明确，缺乏有效的审计追溯过程，电子记录保存期间缺乏有效控制，导致数据缺失或难以再次读取。实验室仪器升级换代后，缺乏有效的系统评估和数据迁移控制，导致实验室同时出现多种版本多个厂家的数据处理软件，文件格式不能统一，管理混乱。

针对电子记录的规范化管理，制药行业分析实验室在实施的过程中，应关注以下的重点：（1）记录的保存方式。很多实验室在实现数据采集和处理自动化的同时，还保存打印记录，并且替代电子记录，忽略了对电子记录的管理，而纸质记录的信息量有限，不能完全反映电子记录的过程信息，如元数据的采集信息、修改和转移过程等。（2）记录的完整性和准确性。完整的记录应包括元数据，如处理过程中的参数、校准表、积分表和审计追踪日志。（3）记录的可读性和一致性。数字信息是用0 或1 来记录的，因此只有通过相关的软件，将0 和1 转换成有意义的字符才能让人理解。实验室的数据处理软件通过计算计算出最终结果。在很多年后，如何获得同样的结果，特别是仪器设备更新换代，或者操作平台更换，或者仪器设备供货商更换后，应保证在新的环境下处理旧数据并获得一致的结果。（4）记录的保存。由于制药行业的特殊性，某个产品的开发周期往往超过5年，甚至10年以上，在整个产品周期中要保证记录的可靠性，能够使用同样的方法处理旧数据，获得一致结果。

如何在有效实现GxP 实验室电子数据管理

由于我国地域广阔，各地的经济情况相差加大，导致制药企业实验室的GMP 电子记录管理实施水平存在较大差异，结合我实验室国内外数十家制药企业合作的经验，对实际情况进行分析和探讨，认为在当前的技术进步下，只要企业管理层引起足够重视，是能够采取有效措施，缩短差距，实现有效规范管理。

首先进行现有数据管理系统的评估，根据原系统开发依据的标准以及与系统开发商与制药企业的依赖关系，确认当期的数据结构，评估现行系统的安全性以及升级符合GxP 标准的可能性，企业应充分了解系统原始数据和元数据的生成、保存和关联模式，如电子记录是否能人为地被其他文件覆盖，是否任何人都能随意启动和进入软件，审计追踪的完整性，数据修改的权限等。在充分了解当前系统的缺陷的基础上，进一步分析改进的需求，根据GxP 标准的要求，将新系统的需求具体化和文件化。可参考和咨询目前市场的商业软件，如Windows NT 文件系统（NTFS）、关系型数据库（RDBMS），对象型数据库（ODBMS）等，目前使用的对象-关系型混合系统，通过对参考完整性的内在设计，保存了查询能力并具有关系型系统存储引擎的可靠性，同时还扩展了对象模型使之可以包括关系型对象，更好地满足了GxP 标准对电子记录的要求。

接下来是对数据管理系统的验证，包括软件和硬件的验证，要求整个生命周期内对数据系统的所有组成部分，从数据的生成、修改到归档、保存及销毁，通过建立文档化的证据保证数据管理系统能够始终按照预先设定的标准和质量要求运行。验证的内容包括系统的安全性和保密性，数据的完整性和关联性，审计追踪的独立性和可追溯性，封闭和开发系统电子签名的安全性等。验证工作首先应制定一个内容完整、可操作性强并经审核的实施方案，详细阐述系统的功能和使用范围，确定设计确认（IQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）的具体步骤和相关资料文件，需要与系统的设计机构进行沟通，根据实际需要和标准要求，设计数据管理系统，制定系统配套的标准操作程序，确认相关系统能正常运行并能达到预先设定的技术指标和使用要求，验证各模块之间的关联性和性能，确保所有的功能设置能满足标准要求，确认系统的备份和恢复的功能。验证过程应有详细和完整的记录，在验证完成后形成正式的验证报告，显示软硬件的设计符合相关标准和规范，已正确安装，测试结果和预期的一致性并具重复性。最后制定标准操作程序以控制系统的变更和使用，对人员进行培训和制定周期性验证计划。

在系统验证完成，新的应用程序和数据系统代替旧系统后，应对原始数据和过程参数进行保存和转移，其中的关键在于对数据和数据完整性相关的所有信息都要生产完整和准确的备份，例如审计追踪信息、计算方法和处理过程。所有用于操作、查询和摘录数据所用的软件或查询的逻辑方法都应形式报告并被有效保存，整个数据迁移的过程和实施结果必须经过再验证和回归测试，可以在模块化的界面中输入数据，对比输出结果和预先设定的测试结果。数据转移的步骤包括：（1）制定数据迁移的政策，为系统定义数据和元数据；（2）制定详细的可操作的实施计划；（3）定义规定的数据量和要保留的数据类型，如是否保留整个处理过程的数据，还是保留数据系统中使用的计算和报告模式；（4）定义数据的保存路径和方式，尽量将过程参数和原始数据保存在同一目录下；（5）通过恢复数据、元数据和再现分析，验证新系统是否能正确处理数据，验证每一个步骤的正确性；（6）建立标准操作规程，定期检查数据的完整性。

GxP 标准对数据保存的要求主要体现在数据完整性和准确性上，为满足要求，首先是要选择合适的存储媒介，电子记录能够被保存在多种媒介中，如计算机硬盘、缩微胶卷、磁带、CDROM 和DVD 等，挑选存储媒介时需要考虑当前的技术环境、存储能力、预期的物理寿命以及被淘汰期。药品的研发和生产周期较长，数据保存的周期至少是5年以上，随着信息化技术的飞速更新换代，一种存储介质通常在5年之内被淘汰，像软盘和七轨磁带，目前不仅从市场上消失了，而且读取该介质的配套设备也被市场淘汰。数据在保存的同时或存储期间，应有程序和手段判断数据的完整性，通过数据的再现性和一致性，判断数据是否被损坏。在存储和恢复数字信息时，应建立标准程序，定期检查确保信息处于持续的可读状态。

电子数据的标准化、规范化管理是制药行业质量保证的重要组成部分，我国应从国家层面开始推动，克服各地域之间的差别，统一制定相关的规范和指导原则，消除国际社会对国内企业数据真实性和完整性的质疑，提高企业竞争力，推动我国制药业国际化进程。