C-fos基因功能及与麻醉关系的研究进展

尹柏双，王秋竹，付连军，呼显生，石星星，姜 胜，高 利，王洪斌

（1.吉林农业科技学院动物医学学院，吉林 吉林132101；2.东北农业大学动物医学学院，黑龙江 哈尔滨150030）

C-fos基因是即刻早期基因（immediate early genes，IEG）家族成员之一，含3.5 kb碱基的DNA序列，由4个外显子和3个内含子组成，可转录为2.2 kb碱基的成熟mRNA，编码380个氨基酸的FOS蛋白[1]。FOS与JUN形成FOS-JUN／AP-1复合物，是转录水平上不同信号传递的“中转站”，与目的基因结合，激活目的基因的转录活性，完成细胞信号的转导，被称为核内“第三信使”[2]。C-fos基因参与了多种生理活动，在维持机体生命活动中起着重要作用。因C-fos基因的重要性，本文就该基因的功能及与麻醉关系的研究进行综述，为C-fos基因的深一步研究提供参考。

1 C-fos基因功能及调节机制研究

1.1 C-fos在中枢神经系统（CNS）中的作用 Cfos普遍存在于CNS，正常情况下高度保守，表达水平很低，只有CNS细胞接受内外源刺激信号后，第一级神经元兴奋引起神经递质（或激素）的分泌，作为第一信使作用于靶细胞的细胞膜，通过胞内的第二信使，激活C-fos/C-jun等的转录与表达，形成同源或异源二聚体激活蛋白-1（activation protein 1，AP-1）。AP-1作为转录因子，调节靶基因长时程的表达，编码细胞的各种蛋白如神经递质、神经营养因子、神经调节因子、受体和突触结构蛋白等，进而导致CNS形态、结构和功能长时程的改变；影响神经细胞的生长、分化、神经可塑性、学习记忆和损伤修复的调节，介导阿片肽、脑啡肽、NGF、cck-8等基因表达，参与麻醉、镇痛过程[2-3]。

1.2 C-fos基因与运动、记忆的关系 C-fos作为第三信使调节核内其他靶基因的表达，调整神经元对外界刺激的长时程应答，对记忆的形成具有关键性作用。已发现许多与记忆密切相关的基因，如胶原酶、神经生长因子和珠蛋白启动子中都有TRE区，C-fos表达产物形成的AP-1复合物结合到这些基因的TRE区，诱导其表达，影响学习记忆功能[4]。研究认为，康复训练运动后C-fos表达的适度增加可以提高神经元的活性，起到调控因子的作用。适宜的运动训练可以引起中枢神经系统内cAMP、Ca2+等第二信使适量增加，从而诱导C-fos基因表达，控制下游靶基因的转录，合成新的蛋白质，有利于大脑的记忆功能[5]。

1.3 C-fos基因与疾病的关系

1.3.1 C-fos基因与肿瘤疾病的关系 C-fos作为原癌基因在肿瘤细胞的运动、细胞外基质的降解、异常粘附及转移灶新生血管生长等多个侵袭转移的环节中发挥重要的作用[6]。研究表明，Cfos过度表达与垂体腺瘤、上皮性卵巢癌、外阴鳞癌、宫颈鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞癌仁、胆囊癌、肝细胞癌等肿瘤细胞的增殖活性、肿瘤体积、组织级别、淋巴转移、以及临床结局等有不同程度的相关性[7]。

1.3.2 C-fos基因与癫痫疾病的关系 癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫的发病机制主要与离子通道神经递质及神经胶质细胞的改变，引起中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡密切相关。近年来诸多学者在红藻氨酸癫痫模型、杏仁核点燃癫痫模型、电极刺激迷走神经兴奋诱发癫痫的急慢性模型及依地尼酸癫痫模型实验研究发现，在各模型鼠海马、皮质、杏仁核及丘脑等部位检测到C-fos mRNA与FOS蛋白的异常表达[8]。C-fos已被广泛应用于癫痫的定位示踪研究，探讨癫痫的发生机理及抗癫痫药物的筛选和评价[9]。

1.4 C-fos基因对神经细胞的保护作用 过去的研究表明，C-fos基因过量表达与神经细胞自我修复有关，具有神经生长因子的作用。C-fos mRNA及FOS蛋白的表达对神经元损伤起保护作用，与损伤后修复有关。C-fos的表达参与了脑缺血的耐受，是脑缺血耐受的保护机制之一[10]。适度的C-fos表达参与了DNA的损伤修复，而不适当的表达将中断细胞内信号的传导、干预修复功能并诱导细胞走向凋亡。C-fos在多种细胞凋亡过程中存在过度表达，诱导特异表型细胞的凋亡[11]。因此表明C-fos过度表达与神经元凋亡有必然联系，且参与细胞凋亡过程。

1.5 C-fos基因的调节机制 在哺乳动物体内各组织器官均有C-fos基因分布，但神经系统中分布最为广泛。近年来发现C-fos基因参与重要脑功能活动的信号转导和调控过程[12]。C-fos表达受到很多因素的调节，研究表明C-fos表达调节机制可能有以下4种情况：第一类调节，通过Ca2+-钙调蛋白介导的信号转导途径、cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）磷酸化激活途径、甘油二酯依赖的蛋白激酶C（PKC）途径[13-14]。第二类调节，通过活化兴奋性氨基酸（EAA）受体和G-蛋白偶联受体（速激肽，肾上腺素能和α-MSH受体）诱导途径[15]。第三类调节，N-甲基-D-天(门)冬氨酸（NMDA）受体激活途径[16]。第四类调节，丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径[17]。

2 C-fos基因与麻醉关系的研究

随着分子生物学技术的广泛应用，从分子和基因水平探讨麻醉过程中的病理生理变化已备受重视。原癌基因与病毒癌基因序列相似，广泛存在于各种动物的细胞中。原癌基因家族中的C-fos基因在全身麻醉过程中的表达及意义已引起关注。研究发现，多种麻醉药单纯给药均可引起中枢神经系统c-fos基因的表达，但表达的程度和部位存在差异性。吗啡可引起下丘脑腹内侧核的FOS的表达量增加[18]；安氟醚可诱导FOS在杏仁核、海马区、丘脑室旁核、视上核、中脑中央灰质及脊髓背角等神经核团内表达[19]；甲氧氟烷引起中枢神经元多个核团FOS蛋白的明显表达[20]；推论这些核团可能是全麻药物中枢作用点。近年来许多学者认为：C-fos表达参与痛觉传递和调制过程中强啡肽、脑啡肽基因的转录偶合，FOS蛋白可能通过调制阿片肽及其他基因的表达，参与痛觉调制[21]。Kovacs K J在转基因小鼠的研究表明，C-fos表达在痛觉过程信号的转录机制中起到第三信使的作用[22]。另有研究表明，一些麻醉药也可抑制其他麻醉药及应激引起的C-fos基因的表达。氯胺酮对脑局部缺血后C-fos基因表达有部分的抑制作用，吗啡和芬太尼-咪达唑仑能抑制伤害性刺激诱发的大脑皮质、海马和脊髓C-fos基因的表达[23]。我们的研究显示，小型猪特异性复合麻醉颉颃剂、噻啦嗪单剂及阿替美唑在麻醉和催醒大鼠时均引起中枢脑区C-fos mRNA、FOS蛋白表达发生相应变化[24-25]。大量的研究结果均证实了C-fos基因参与了麻醉过程。

3 展望

有关全麻药物引起麻醉机理的研究较多，但无最终定论。最初通过脂质学说解释全麻机理，而后逐步形成全麻作用机制的蛋白质学说，其研究主要集中在神经突触的受体、离子通道、信号传导系统、神经递质及相应的调控系统等方面。近年来，许多学者提出麻醉的基因学说，试图通过对麻醉相关基因的筛选及功能研究揭示全麻机理。多项研究表明，C-fos基因在麻醉过程中起着重要作用，对麻醉药物作用的功能定位起着标记作用，但C-fos如何参与麻醉过程、麻醉药物对中枢神经系统C-fos基因表达影响的具体机理、C-fos基因表达产物作为转录调节因子如何作用于麻醉相关神经递质及受体的机制，国内外未见报道。因此，从C-fos基因方面深入开展麻醉机理的研究具有重要意义。

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