正加速度应激致心脑损伤的动物实验研究综述

詹 皓，陈良恩，杨明浩

(空军航空医学研究所，北京 100142)

日常生活中人们乘坐交通工具时，当运动速度的大小或方向发生改变就会受到加速度的影响，而加速度对人体的影响实质上是由加速度引起的惯性力所致。航空航天医学领域中加速度的分类方法主要有两种，一是以飞行器的加速度方向命名，以a表示加速度矢量，a前冠以“+”“-”并写明作用于飞行器轴向(x、y、z)的下标，即可表明作用于飞行器三轴向六个方向的加速度；二是以惯性力作用于人体的方向命名，人体的轴向以x、y、z三轴坐标系表示，x、y、z为通过心脏原点的直角坐标系的三根坐标轴，分别表示人的胸-背向(x)、左-右向(y)和头-足向(z)，以G表示惯性力矢量，G前冠以“+”“-”并写出作用于人体轴向的下标，即可表示作用于人体三轴向六个方向的惯性力。其中，正加速度(positive acceleration，+Gz)即从足向头方向的加速度所产生的惯性力，方向为从头到足，可使机体血液向下半身转移，脑水平动脉血压降低，脑血流减少，严重时可产生意识丧失(G-induced loss of consciousness, G-LOC)，并对心血管及其他系统功能产生不良影响[1]，因而+Gz对人体机能的作用机制及防护研究备受关注。当前， 国内外主要采用物理装备和生理训练等防护措施，可有效提高飞行员的心脑功能和增强+Gz耐力[2]。但随着飞机机动性能提升和训练强度加大，G-LOC仍是影响军事航空飞行安全的重要因素之一[3]。因此，开展相关实验动物研究，以进一步阐明+Gz应激致心脑等重要生命脏器损伤的特点和机制具有重要的理论意义和潜在的应用价值，本文就国内外相关研究概况进行综述。

1 +Gz作用对心脑损伤效应

1.1 +Gz作用对脑结构和功能的影响

1.1.1 脑血流监测及+Gz耐力评价

已知高+Gz作用下影响人体工效的两个主要因素是视力和意识丧失，其原因与视网膜和脑组织的供血不足有关，并得到动物实验结果的支持。有研究采用放射示踪技术观察了小型猪在清醒状态下,于+3Gz、+5Gz、+7Gz暴露前、暴露1～6 min和暴露后10 min视网膜和脑组织的血流变化[4]。结果显示，+5Gz暴露使视网膜血流量显著降低，+7Gz暴露引起脑血流的重分布(大脑的血流减少、脑干的血流相对稳定)。类似研究报道[5]，+Gz作用下家兔眼部各组织均出现缺血变化。有研究以恒河猴为对象，通过监测皮层脑电来评价+Gz耐力的变化，并将一路皮层脑电信号电消失视为发生G-LOC的评价指标[6]。

1.1.2 学习记忆等行为功能观察

学习记忆能力是神经系统的高级功能，+Gz作用下实验动物的学习记忆等行为功能变化与暴露的峰值和时间有关。有研究表明，大鼠在+6Gz、+10Gz/3 min暴露后Y迷宫的学习能力受损，海马生长抑素含量降低[7]。另有文献报道[8]，+10Gz/3 min暴露可引起大鼠短暂的记忆功能障碍和行为改变，而+10Gz/5 min暴露可致大鼠严重的持续性记忆功能障碍和行为异常，但+10Gz/30 s仅暴露1 d或5 d，对大鼠的记忆功能和行为无明显不良影响。

1.1.3 脑组织形态结构观察

+Gz作用下因缺血缺氧等原因可造成实验动物脑组织的结构损伤。研究表明，大鼠在+10Gz/2 min或+25Gz/30 s暴露发生G-LOC后，可诱发短时的脑水肿，24 h内可恢复，可能与脑缺血后组织代谢异常、乳酸堆积引起组织高渗有关[9]。+10Gz/3 min重复暴露3次可引起豚鼠脑内乳酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、酸性磷酸酶和碱性磷酸酶活性明显降低，而血浆中的酶活性明显升高，提示神经组织和血脑屏障的损伤[10]。大鼠经+10Gz/3 min重复暴露3次出现类似的脑损伤[11]。有研究进一步提高G值，观察了+12Gz/3 min重复暴露3次致大鼠脑损伤的恢复过程[12]。结果显示，+Gz暴露后6 h光镜下呈现缺血性神经元损伤，+Gz暴露后1 h电镜下可见海马神经元核膜模糊、胞质内溶酶体增加、粗面内质网轻度扩张、线粒体电子密度增加，至12 h变化最明显，48 h基本恢复正常。

1.2 +Gz作用对心血管系统的影响

1.2.1 心功能变化

+Gz作用时，惯性力方向与主要大血管平行，血液重量增加、心脏发生变形移位，导致心血管系统出现一系列结构与功能的变化。有研究表明[13],家兔在+2Gz、+4Gz、+6Gz作用下，左室内压峰值较暴露前分别降低了62.9%、63.3%、82.0%，左室舒张末压分别降低了67.8%、332.7%、500.5%。大鼠在+10Gz/30s重复暴露(5次/d,3d/周,3周)后，左室收缩功能显著降低[14]。此外，+Gz作用下的心律失常可作为评价心血管代偿能力的预警指标[15]。有研究表明[16]，麻醉犬在+4Gz或+5Gz暴露1 min，主动脉压、心输出量、左室压及最大收缩速率等均显著降低。麻醉犬在+5、7、9Gz峰值暴露90 s，均使心率明显增快、心律失常多发[17]。家兔在+8～9Gz/40 s重复暴露(3次/周,3～6周)后出现高血压[18]。另有文献报道[19]，与未受+Gz应激的自发性高血压(spontaneously hypertensive rats, SHR)大鼠相比，模拟空战动作的高+Gz(+5Gz/10 s、+9Gz/10 s、+5Gz/10 s、+9Gz/10 s、+5Gz/10 s、+9Gz10 s)重复暴露(2次/d，7 d)后，SHR大鼠出现更明显的靶器官损伤，如左室增大、心肌细胞核增大，顶叶皮层神经元减少，肾入球小动脉管腔几乎闭塞等。

1.2.2 心肌酶谱与心肌形态结构观察

有研究表明[20]，大鼠经+10Gz/5 min单次暴露后血清心肌酶谱的活性显著升高，并有明显的超微结构损伤，表现为心肌肌膜下、心肌间质水肿，心肌间质细胞、内皮细胞水肿，线粒体肿胀明显，出现了组织坏死、肌丝断裂等变化。但急性与慢性+Gz应激条件下大鼠血浆心肌酶谱的变化特征有所相同，急性高+Gz应激的损伤作用更明显[21]。+10Gz/30 s重复多次暴露(3次/d,3 d/周,4周)后，大鼠左室收缩功能明显降低，心肌超微结构出现明显损伤[22]。

以小型猪为对象的相关研究结果显示，重复高+Gz应激后血清心肌酶谱中的磷酸肌酸激酶同工酶明显升高[23]。在未麻醉状态下，小型猪单次+9Gz/120 s暴露使心肌溶酶体结合型酸性磷酸酶活性下降，而可溶性酸性磷酸酶活性升高，提示溶酶体膜完整性已遭破坏[24]。小型猪经+9Gz/60～120 s暴露，2 h后心肌超微结构出现明显损伤[25]。

2 +Gz作用致心脑损伤的机制

2.1 血流动力学改变

+Gz作用下机体血液重量增加，血液柱流体静压增大，血液向下半身转移，同时因对心功能的不良影响造成血流动力学异常。研究表明[26]，恒河猴在+12 Gz作用下可诱发G-LOC，且脑血流的降低较G-LOC 提前2～5 s，但脑血流的变化与+Gz作用的G值增长率无关,说明G-LOC的发生是因脑组织缺血所致，而非单纯的机械应力作用。清醒家兔的实验亦证实，+6 Gz、+10 Gz、+15 Gz、+20 Gz暴露1 min，使平均动脉压逐渐降低，而大脑皮层血流量与基础水平保持不变或弱有增加，甚至个别动物在+20 Gz作用下，皮层血流降低之前出现皮层脑电的高电压和慢波变化。提示虽然+Gz作用使平均动脉压降低，导致血管塌陷并最终诱发G-LOC，但应激反应和虹吸效应有助于维持大脑皮层的血流量[27]。以狒狒为对象的研究结果显示[28]，+Gz作用下，虽然狒狒心输出量降低，但可通过对肾和脾血流重分布的调节来维持心脑的血液灌注。另有实验表明[29]，狒狒发生G-LOC的早期并无脑充血现象，提示中枢神经系统可自主调节局部血流以维持脑能量代谢的相对稳定。

2.2 神经内分泌应激反应

+Gz作用时，头(眼)水平动脉压降低引起机体一系列代偿反应，其中以循环系统机能代偿最为重要。

循环系统机能代偿是由升压反射引起的。当眼水平动脉血压降低时，颈动脉窦、主动脉弓压力感受器牵拉减弱，传入冲动减少，使心迷走中枢紧张度降低，心交感中枢和交感缩血管中枢紧张度升高，进而使心血管功能增强。+Gz作用时，因中心血量减少、中心静脉压降低，对容量感受器刺激减弱，反射性引起抗利尿激素合成与释放增多。此外，+Gz作用下，机体儿茶酚胺分泌增多，肾素-血管紧张素-醛固酮系统分泌亦参与心血管功能调节。有研究以小型猪为对象，比较了未麻醉状态下重复持续高+Gz(共100 s，含两次+9 Gz/5 s)暴露1 d、1周、1月和6月后，各组心肌病变和血浆儿茶酚胺及皮质酮浓度的变化[30]。结果显示，心肌损伤的机制包括了动物对实验环境与捆绑的强烈应激反应以及+Gz作用的综合效应。大鼠经+10 Gz/30 s重复暴露(5次/d,3d/周,3周)后，心肌组织中肾上腺素和内皮素含量均显著升高[14,31]。人体实验亦证实，+5 Gz/1 min暴露使血浆去甲肾上腺素和肾上腺素水平分别较+Gz作用前升高了3、7倍[32]。

2.3 能量代谢变化

线粒体是细胞能量代谢的重要场所，而ATP酶对维护线粒体内外水、电解质平衡和线粒体功能至关重要，而+Gz作用下心脑组织的缺血缺氧可对线粒体功能造成不良影响。以大鼠为对象的多项实验研究证实，不同参数的+Gz作用可致心脑组织线粒体功能障碍。+5 Gz/3 min、+8 Gz/3 min单次暴露后大鼠大脑皮层线粒体出现肿胀、线粒体嵴断裂和消失、基质电子密度降低等变化[33]。+10 Gz/3 min重复暴露3次后，大鼠大脑皮层出现超微结构损伤、线粒体ATP酶活性明显降低[34]。+10 Gz/5 min单次暴露后，大鼠心肌线粒体Na+-K+-ATP酶活性以及呼吸率酶复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ活性均明显降低[35]。+10 Gz/30 s重复暴露(5次/d,3d/周,3周)后，大鼠心肌组织酸性磷酸酶、琥珀酸脱氢酶活性明显降低，细胞色素氧化酶活性呈降低趋势[36]。+10 Gz/30 s重复暴露(3次/d,4d/周,4周)后，大鼠左室收缩功能明显降低，心肌磷酸肌酸和pH值明显降低、无机磷含量升高[37]。

2.4 氧化应激损伤

因+Gz作用下的血流动力学变化和机体强烈的应激反应，可致心脑等脏器出现“缺血再灌注”效应以及线粒体的功能障碍，并引发氧化应激损伤。此外，交感肾上腺髓质系统兴奋大量释放的儿茶酚胺类物质自氧化以及组织损伤后的炎性反应等亦可加重氧化损伤。因此，理论上氧化应激与+Gz作用导致的机体心脑损伤密切相关，并得到了相关实验研究证实。例如，+10 Gz/30s重复暴露(3次/d,3 d/周,4周)后，大鼠大脑皮层匀浆、线粒体的丙二醛含量均显著升高[38]。+10Gz/30s重复暴露(5次/d,3 d/周,3周)后，大鼠心肌血管内皮出现明显损伤，细胞间粘附分子的表达明显增加[39]；该实验条件下大鼠心肌线粒体的丙二醛含量明显升高，诱生型一氧化氮合酶含量明显增加[40]。

2.5 有关分子机制探讨

近年来，相关研究进一步探讨了+Gz作用下实验动物心脑损伤的分子机制。有文献报道[41]，大鼠经+22.5 Gz/30 s重复暴露6次后，脑组织对缺血反应的即刻早期基因c-fos、c-jun 和HSP70 mRNA在1～3 h内表达水平明显升高。有实验采用cNDA微阵列技术观察到，+10Gz/1 min重复暴露3次可引起大鼠脑组织中多个基因表达的变化，其中15个应激基因的表达升高[42]。将大鼠从+10 Gz/45 s暴露开始，每次增加2 G，休息5 min后依次递增到耐受终点(即心率降低至正常组的50%)时，取脑组织进行高低+Gz耐力组的基因表达差异分析。结果表明，钙离子/钙调蛋白Ⅱβ亚基和一个未知基因为初步获得的与高+Gz耐力有关的基因[43]。将大鼠进行离心机适应性训练后开展高+Gz耐力筛选，并采用抑制性消减杂交法与对照组的基因表达进行比较。结果表明，离心机训练对大鼠心脑组织的基因表达均有影响，其中44条为已知基因的部分序列，另外44条为未知基因的部分序列[44]。

有研究表明[45]，+14 Gz/45 s重复暴露3次可引起大鼠海马细胞凋亡及凋亡相关基因bcl-2和p53的表达变化，提示细胞凋亡是高+Gz暴露致脑损伤的机制之一。大鼠在+Gz(+5Gz/40 s,+10 Gz/2 min)重复暴露4次后30 min、3 h、12 h、24 h、48 h，用流式细胞仪检测不同时间点大脑皮层和海马细胞DNA分布图，亦证实高+Gz应激可致脑细胞凋亡[46]。

在基因表达研究的基础上，相关研究还观察了+Gz作用下实验动物心脑组织中有关蛋白分子表达的变化。例如，大鼠经+6 Gz/3 min、+10 Gz/3 min重复暴露(1次/d，7 d)后，心室肌缝隙连接蛋白Cx43的表达量于+Gz作用后即刻出现明显减少，随+Gz暴露时间的延长逐渐正常；心室肌缝隙连接蛋白Cx43的分布方式明显紊乱，在心肌细胞侧-侧连接处的表达量明显增加，在心肌细胞端-端连接处的表达量明显减少，这种变化很可能是+Gz应激致心律失常的重要原因之一[47]。另有研究证实，+6 Gz/3 min暴露后大鼠海马HSP70蛋白表达明显增加，+Gz作用后1 d达峰值[48]；而低G预适应暴露可诱导HSP70的表达，并减轻高+Gz暴露的脑组织损伤程度[49]。

3 结语

大量研究表明，一定峰值和时间的+Gz作用可致实验动物心脑损伤。迄今已开展的研究工作中，大鼠是最常用的实验动物，亦有研究使用小型猪、家兔、犬和灵长类动物(狒狒、恒河猴)为实验对象。+G作用下实验动物出现脑组织血流灌注不足、学习记忆功能降低、脑神经元结构异常，以及心肌收缩功能降低、心律失常、心肌细胞结构异常。+Gz作用致实验动物心脑损伤的机制与惯性力作用下全身血流动力学改变、强烈的神经内分泌应激反应、因组织缺血缺氧造成线粒体功能障碍和能量代谢异常、氧化应激损伤等因素有关。近年来，有关研究揭示，+Gz作用下实验动物心脑组织中某些基因调控和功能蛋白分子的表达出现异常，细胞凋亡亦是高+Gz暴露致心脑损伤的分子机制之一。

但考虑到实验动物的种族差异，特别是与人体直立体位受力的差别，今后工作中，应尽量选用与人体更接近的灵长类动物为实验对象，并强化实验动物造模条件的控制和统一，加强心脑功能、代谢与分子水平的同步观察，以便更深入地阐明+Gz对机体心脑损伤的作用机制和进一步开展相关防护措施的研究。

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