脂氧素在消化系统疾病中的保护作用*

许宏蓉， 周晓燕， 吕农华

(南昌大学 1第一附属医院消化内科， 2医学院病理生理学教研室， 江西 南昌 330006)

脂氧素(lipoxins，LXs)是Serhan等[1]在1984年首次发现的一类具有三羟四烯结构的花生四烯酸代谢产物，已被证实是炎症反应的强大的“停止信号”[2]。LXs参与很多疾病，尤其是消化系统疾病的病理生理过程，其多种生物学作用，尤其是抗炎促消退作用为消化系统疾病的治疗提供了新的思路。现就LXs在消化系统疾病中的作用综述如下。

1 LXs的生物学作用

感染、创伤或炎症刺激、缺血再灌注等引起的多细胞宿主反应导致了LXs的合成[3-4]。LXs是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在2种或2种以上的脂氧合酶(lipoxygenases，LOs)的连续性作用下生成的，主要通过跨细胞途径合成。LXs的跨细胞合成途径主要有以下3种：(1)15-LO和5-LO途径。在噬酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞及呼吸道上皮细胞中，15-LO催化AA生成15S-过氧羟基二十四碳四烯酸(15S-hydroperoxyeicosatetraenoic acid,15S-HpETE)，通过细胞之间的黏附作用，中间产物15S-HpETE被转移到白细胞或多形核白细胞(polymorphonuclear，PMN)中并由其细胞内的5-LO催化生成LXA4及其位置异构体LXB4[3]。(2)5-LO和12-LO途径。AA在PMN中由5-LO催化生成促炎介质白三烯A4(leukotriene A4，LTA4)，黏附到PMN上的血小板摄取了LTA4，其在12-LO的作用生成LXA4和LXB4[3]。(3)阿司匹林(aspirin;即乙酰水杨酸,acetylsalicylic acid，ASA)诱生的脂氧素(aspirin-triggered lipoxins，ATL)途径。当暴露于细胞因子如IL-β、LPS或TNF时，上皮细胞或内皮细胞上表达的环氧酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)被ASA乙酰化，乙酰化的COX-2失去催化前列腺素生成的能力，但可以催化AA生成15R-羟基二十四碳四烯酸(15R-hydroxyeicosatetraenoic acid,15R-HETE)。通过细胞黏附作用，上皮细胞或内皮细胞将15R-HETE传递给PMN并受5-LO催化合成15-epi-LXA4和15-epi-LXB4[5-6]。除了上述跨细胞合成途径外，LXs还有单细胞合成途径，即患哮喘等炎性疾病的个体在暴露于细胞因子或炎症刺激时，接触了抗原的白细胞可合成LXs[5]。

LXs的生物学作用主要包括：(1)抗炎促消退作用。一方面，LXs通过抑制促炎信号通路(如NF-κB及激活蛋白-1等)及抑制PMN趋化、滚动、黏附、转移、脱颗粒等，抑制PMN渗出引起的炎症反应，从而抑制PMN诱导的组织损伤。另一方面，LXs 可促进巨噬细胞向炎症部位聚集并增强其非炎性吞噬作用，促进凋亡PMN的清除及炎症消退[3,5-6]。(2)抗氧化作用。通过促进核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)的核转运，上调抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)的表达，从而发挥抗氧化应激及抗凋亡的作用[7]。(3)抗纤维化作用。具体包括：①激活转录生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)诱导的包括JNK、p38及ERK的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径、减少COL1A2 mRNA的表达[8];②抑制血小板来源的生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)[9]，上调microRNA let-7c以抑制TGFβR1[10];③刺激甲酰肽受体2(formyl peptide receptor 2,FPR2)/脂氧素A4受体(lipoxin A4 receptor,ALX)，激活KATP钾通道及ERK磷酸化[11]等。(4)抗肿瘤作用。LXs通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[12-13]、抑制巨噬细胞活化[12]、缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)[13]及NF-κB/COX-2信号通路[14]，调控调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)[15]等途径抑制肿瘤生长。(5)雌激素受体调节剂作用。LXA4是一种雌激素受体调节剂，其通过作用于人子宫内膜和蜕膜上的FPR2/ALX启动信号通路，这给控制经期及妊娠期炎症、治疗子宫内膜异位及子宫内膜癌等妇科疾病的提供了新思路[16-17]。(6)镇痛作用。LXs及其类似物对于炎症性疼痛及中枢神性疼痛有较好的镇痛作用，其具体机制与抑制促炎细胞因子(IL-1β和TNF-α)[18]、抑制NALP1(NACHT, leucine rich repeat and PYD containing protein 1)[19]炎症体有关。

LXA4通过作用于FPR2/ALX及芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)[20]等并激活由前角鲨烯二磷酸(presqualene diphosphate，PSDP)介导的多萜醇磷酸(polyisoprenyl phosphates ，PIPP)途径[6]、p38途径[8]、ERK途径[8,11]、JNK途径[8,12]等信号通路及调节NF-κB)[6,14]等转录因子的活性来发挥不同的生物学作用。

2 LXs在消化系统疾病中的作用

2.1LXs与肝脏疾病 近年来，LXs在肝损伤中的抗炎、护肝作用愈加凸显。El-Agamy等[21]研究发现BML-111(LXs受体激动剂)对于对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)诱导的肝损伤具有保护作用。主要表现在BML-111可减少丙二醛并增加SOD及谷胱甘肽。更重要的是，BML-111减少了NO2-/NO3-及TNF-α的水平。相似的，Xia等[22]在APAP诱导肝损伤的兔模型中发现，LXA4可上调IL-10并下调TNF-α和NF-κB p65的表达，以减少炎症细胞因子的渗出及肝细胞坏死和凋亡。值得注意的是，LXA4在大鼠肝移植排斥反应中显示出较好的肝保护作用。Liao等[23]在肝移植急性排斥反应的大鼠模型中发现，LXA4是通过调节IFN-γ(Th1细胞因子)向IL-10(Th2细胞因子)的转化减少大鼠肝移植的急性排斥反应。上述研究表明：LXA4在药物、手术及创伤等引起的肝损伤中发挥了重要的肝保护作用。因为肝损伤是多种肝病的基本病理改变，因此LXA4可能在多种肝脏疾病的治疗中发挥着重要的作用。

肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)是细胞外基质的主要来源，PDGF和TGF-β是HSC活化和胶原合成中最重要的生长因子[24]。Zhou等[9]通过观察BML-111对四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型的影响时发现，BML-111减少了α-平滑肌肌动蛋白的表达及胶原沉积。此外，BML-111明显下调了TGF-β1和PDGF的表达，提示BML-111抑制TGF-β1和PDGF可能是BML-111抗纤维化作用的重要机制。除此之外，LXs及其类似物在系统性硬化症[8]、肾纤维化[10]、囊胞性纤维症[11]等疾病中也被证实了有较好的抗纤维化作用，提示LXs具备成为治疗纤维化疾病新物的潜质。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)中Δ5和Δ6去饱和酶活性减弱，因此饮食中的必需脂肪酸不能代谢为抗炎分子(如LXs)的前体物质。NAFLD中抗炎分子(如LXs、消退素、保护素、IL-4和IL-10)的减少导致了IL-6、TNF-α、PGE2水平升高及胰岛素抵抗[25]。有趣的是，Gangemi等[26]首次发现运动诱导产生的LXA4可以在尿中检测出来，提示运动具有抗炎作用且有益于NAFLD患者。

肿瘤是慢性炎症持续作用的结果且肝癌与慢性肝炎关系密切，作为炎症反应的“刹车信号”，LXs表现出较好的抗肿瘤作用。Hao等[12]在脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或激活的巨噬细胞条件培养基(activated macrophage-conditioned media，ACM)刺激的HepG2肝癌细胞中发现，LXA4促进HepG2细胞的凋亡，并抑制其增殖、扩散和血管形成。

LXA4的抑癌机制受到了越来越多学者的关注。Zhou等[14]在肝癌HepG2细胞系中检测到LXs受体的表达，发现LXA4通过抑制NF-κB/COX-2信号通路而抑制HGF诱导的HepG2细胞的生长。具体而言，LXs抑制HGF诱导HepG2肝癌细胞表达血管生成相关细胞因子，包括VEGF、COX-2、TNF-α、IL-1β、TGF-β、MMP-2及MMP-9而抑制肝癌血管新生[27]。最新的研究表明，LXA4通过引起G0/G1期阻滞而抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞增殖[28]。因巨噬细胞在炎症和肿瘤的发展中具有重要作用，故该研究为分析LXs的抑癌机制提供了新视角。

其他学者也阐述了LXs的抑癌机制。Chen等[13]在小鼠肝癌细胞系H22中发现LXA4通过抑制肿瘤相关的血管生成而抑制H22肿瘤的生长。Zhang等[15]在小鼠肝癌模型中发现Tregs，髓源性抑制细胞及LXA4的互相作用可调节肿瘤相关性炎症。Li等[29]研究发现通过调节信号转导子及转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的磷酸化，LXA4诱导单核细胞分化为M2a+M2c-样细胞，显示出抗肿瘤基因活性。

2.2LXA4与重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP) 胰腺坏死和炎症产生的细胞因子可使SAP迅速发展为系统性炎症反应综合征或多器官功能障碍，所以有效抗炎是治疗SAP的关键。Zhou等[30]经大鼠胰管内注射5%牛磺胆酸钠建立SAP模型，发现LXA4通过抑制NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子的产生而起到了SAP的保护作用。另一项研究也得出相似的结论，即LXA4对SAP大鼠的保护机制可能与减少NF-κB的激活有关[31]。

2.3LXA4与胃疾病 药物、应激及乙醇是引起胃炎的常见病因。近年来，许多研究表明LXs在抑制胃炎的发展中发挥了重要作用。Souza等[32]研究发现，在有胃炎的大鼠中，ASA诱导的胃损伤明显低于正常组，说明ALX在胃炎中发挥着重要的黏膜防御作用。Hong等[33]研究发现在服用消炎痛后，老龄组大鼠的胃LXA4明显低于年轻组，提示LXA4的减少与长期服用NSAID的老龄病人易患胃疾病有关。

LXA4在应激或乙醇引起的胃损伤中也有重要的保护作用。Peskar等[34]研究发现5-LO抑制剂A63162、12-LO抑制剂黄芩素、15-LO抑制剂PD146176和LXA4/膜联蛋白-1拮抗剂Boc1拮抗了在缺血再灌注条件下水杨酸钠诱导的胃保护作用。另外，这些物质可以拮抗20%乙醇引起的胃保护作用。考虑到5-、12- 及15-LO是LXA4生成的关键酶，推测LXA4可能在缺血再灌注及乙醇损伤性胃炎中具有保护作用。

关于LXs与胃癌的研究较少。Hong等[33]研究发现促炎介质及氧化剂明显增加，LXA4及抗凋亡蛋白显著减少是老龄大鼠胃疾病(包括胃癌)发生的内在机制。Dai等[35]提出了不同的观点，认为补充脂肪酸后胃癌细胞生成的LXA4与胃癌细胞凋亡无明显关系。目前，LXA4在胃癌发生中的作用尚无统一的说法，仍需更深入的研究。

2.4LXA4与肠道疾病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn disease，CD)。严重UC患者LXA4合成较少或缺乏且有较低的15-LO-2水平，但是仍保有在ASA诱导下合成结肠15-epi-LXA4的能力，提示UC可能是由于抗炎介质合成不足引起的炎症反应[2]。Vong等[36]通过分析LXA4及FPR2/ALX在结肠黏膜中的表达发现，UC缓解期时LXA4明显提高，伴随巨噬细胞渗出增加及FPR2/ALX mRNA的增高，证实了LXA4在UC缓解期有促进黏膜稳态的作用，其机制可能与抑制NF-κB激活有关[37]。LXA4及其类似物在IBD中的治疗作用已经在多个研究中得到了证实，其治疗IBD具有较好的前景。

IBD病人患结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的风险增加[38],而长期服用ASA可减少CRC的发病率和死亡率[39-40]，其内在机制受到了许多学者的关注。Köhnke等[41]研究表明，ASA+右旋糖酐硫酸酯钠(dextran sodium sulfate，DSS)组的15-epi-lipoxin及二十二碳六烯酸来源的17-羟基二十碳六烯酸(17-hydroxydocosahexaenoic acid，17-HDHA)明显高于DSS组，因此认为ASA可增加抗炎脂质介质的合成，以减轻DSS诱导的结肠炎的严重程度。Janakiram等[20]更进一步的研究发现LXs或其类似物通过旁分泌或自分泌作用于其特异性七次跨膜的G蛋白偶联受体以抑制白细胞激活，减少促炎介质的合成和释放，从而抑制结直肠炎症和肿瘤增殖、生长及侵袭[20]。

[参 考 文 献]

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