表面修饰对量子点毒性影响的研究进展

詹庆玲，唐 萌

（东南大学公共卫生学院环境医学工程教育部重点实验室，江苏省生物材料与器件重点实验室，江苏南京210009）

表面修饰对量子点毒性影响的研究进展

詹庆玲，唐 萌

（东南大学公共卫生学院环境医学工程教育部重点实验室，江苏省生物材料与器件重点实验室，江苏南京210009）

量子点（QD）因其优良的光谱特性已在生物学中获得广泛应用并有最新研究进展，如QD在细胞标记、活体和组织成像和光动力学治疗等生物学中的应用。随着其在科学研究中的应用越来越广泛，其潜在的生物学负效应和（或）毒效应也引起了国内外学者的关注，成了近年研究的热点。于是围绕降低QD毒性以进一步推广应用做了多方面的研究，本文简要阐述了QD的基本特性，QD在生物医学领域的应用及其潜在的毒性；重点阐述了几类对QD的表面修饰，以及各种表面修饰对降低QD毒性的作用；最后，对该领域的进一步研究进行了展望。

量子点；毒性作用；修饰

DO l：10．3867／j．issn．1000-3002．2014．01．019

1 量子点的物理化学性质

目前，有很多纳米材料已被广泛运用于生物学中，其中应用前景最为广阔的是量子点（quantum dots，QD），又称半导体纳米微晶体。虽然自然界中天然形成和工业制造过程中产生的纳米粒子大量存在，但是经由人工合成的QD有其特殊的物理化学性质。QD的不同之处源于晶体类金属的核心结构和量子尺寸的约束。在结构上，一个QD由一个晶体类金属核心和一个可以将核物质性质钝化及提高QD生物相容性的“帽”或“壳”组成。QD核心是由半导体、重金属和磁性过渡金属等各种各样的金属配合物构成。如周知，Ⅲ～Ⅴ族系列的QD是由磷化铟（InP）、砷化铟（InAs），砷化镓（GaAs）和氮化镓（GaN）构成的非金属核，Ⅱ～Ⅳ族系列的QD是由硫化锌（ZnS），硒化锌（ZnSe），硒化镉（CdSe）和碲化镉（CdTe）组成的核心［1］。结构更新，粒径更大的QD合成路径（如CdTe＠CdSe，CdSe＠ZnTe）以及核心由不同族之间杂合而成的QD〔如硒化铅（PbSe）〕也已经形成［2］。在尺寸上，QD三维尺寸小于或者接近激子波尔半径（一般直径不＞10 nm），外观恰似一极小的点状物体，是准零维（quasizero-dimension）纳米材料。QD内部电子在各方向上的运动均受限，电子态呈量子化分布，显著的量子限制效应（quantum-confinement effect）使其能带形成了具有分子特性的分立能级［3］。因此，QD和一些大分子具有相似的光学性质。QD纳米级的小粒径不光为其带来了量子限制效应，也导致了其独特的表面效应［4］。随着粒径的减小，QD表面的原子数迅速增加。由于表面原子周围缺少相邻的原子，就会有许多悬空键产生，这些悬空键具有不饱和性，容易与其他原子相结合而稳定下来，因此，QD的表面又表现出了很高的化学活性。

2 量子点在生物医学中的应用及其潜在的毒性

纳米材料在纳米级大小、物质的属性变化很大，使其拥有优越的机械、热、电、磁和光学特性，可以在生物医学领域广泛运用。QD荧光纳米颗粒是具有独特的光物理特性的半导体纳米材料，优于生物医学成像常用的有机染料和蛋白质。首先，QD可以通过改变其尺寸大小来调整发射波长，它的发射波长范围从紫外到近红外。QD有广泛的吸收光谱和较窄的发射光谱，可以用于多路复用成像，发出不同颜色光的QD可以被相同波长的光所激发［5］。其次，QD表面可携带活性组织这一生物功能，为执行目标传递任务提供了便捷；如QD可以和生物分子共轭连接，纳入药物载体系统，用于组织工程的机械支架。综合以上所述属性，连同QD更高的灵敏度，量子产量、耐光性、化学稳定性、摩尔消光系数和缓慢的衰变速率，可以使它们成为理想的实时、长期、多模式生物医学成像的探针［6］。

QD毒性是将其运用到生物医学领域的一个主要障碍。前人已对QD的物理化学性质进行了研究，但很少有关于QD对人类健康潜在的有害影响。除了QD的物理和化学性质外，它们的毒性与生物学行为通常由其他3个条件决定［7－9］：①QD核心材料本身。由于QD核心材料组成类型的多样性，与其毒性相关的报道也是各有千秋。这也决定了它们的潜在毒性各有不同。如核心是CdTe的QD，当它们进入到生物体后，如毒性很强的重金属镉离子在体内释放出来，可以诱导细胞凋亡的生化变化，包括JNK的激活，线粒体膜电位的丧失、线粒体细胞色素c的释放以及胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的激活等一系列的氧化应激反应［10］，最终会导致大多数细胞的死亡。②QD的表面修饰物。如上所述，一个QD通常情况下由一个核心和一个外壳或其他表面修饰物组成，其表面修饰物的特性决定其毒性。③QD的外部环境条件。存在于QD颗粒和其外在特殊条件之间的分子间的相互作用。如氧化、光解和机械稳定性，使得QD发生降解，导致“额外”的毒性。研究发现，在不影响QD的荧光特性、生物兼容性以及QD的其他特殊优越性能外，通过表面修饰来降低QD毒性是一种实用性较强的方法。不同的表面修饰对QD毒性的影响不同，但从总体上来看，表面修饰是可以降低QD毒性的。下文将详细介绍几类表面修饰方法对QD毒性降低的影响。

3 量子点表面修饰方法

3．1 采用核壳结构修饰

3．1．1 以自身材料为壳

Lovri＇c等［11］指出，在PC12和N9细胞中，如果CdTe的QD没有任何进一步的表面修饰，当其浓度达到10 g·L－1时，表现出明显的细胞毒作用。说明QD的表面修饰对细胞毒性有很大的影响。CdTe QD是由于镉离子的释放，导致其产生了细胞毒性。为了降低其毒性，阻止镉离子的释放，Su等［12］通过MTT实验，采用K562和HEK293T细胞株评估了一系列在水相中直接合成的QD的细胞毒性，CdTe QD，CdTe＠CdS（CdS为壳修饰CdTe为核的QD）的核-壳结构QD和CdTe＠CdS＠ZnS的核-壳-壳结构QD。实验结果表明，外延生长的CdS层会在很小的程度上降低QD的毒性。ZnS外层的存在不仅大大提高了QD的生物相容性，即使在QD非常高的浓度和长时间暴露的条件下，也未观察到细胞毒性。说明通过精细的表面修饰，QD的细胞毒作用是可以被调节的，如在水相中直接合成而形成的CdTe＠CdS＠ZnS核-壳-壳结构QD，这对于细胞成像而言，是非常有前途的生物荧光探针。另外，Chan等［13］研究发现，在人成神经细胞瘤IMR-32细胞系中，CdSe QD处理过的IMR-32细胞，引发了活性氧自由基种类的增加，抑制了与生存相关信号的转导，如减少了Ras和Raf-1蛋白表达，降低了ERK激酶的活性。但是，在ZnS修饰的CdSe QD处理后的细胞中未检测到这些凋亡生化变化。表明CdSe＠ZnS QD能有效地降低细胞毒性。

3．1．2 以二氧化硅（SiO2）为壳

近年来有文献报道，由于SiO2因具有生物相容性、水稳定性和活跃的表面化学性等特性而被选作为QD的表面修饰材料，而且SiO2层的重要作用之一，就是可以阻挡重金属离子的逸出，显著降低生物毒性。Sada f等［14］采用的平均直径各约为3．8和75 nm的CdTe QD和CdTe＠SiO2纳米颗粒，经MTT实验表明，CdTe＠SiO2纳米颗粒处理过的细胞，其活力和黏附能力类似于对照组（未接受纳米颗粒处理）的293A细胞。然而，在CdTe QD处理过的细胞中，纤连蛋白的表达水平随QD浓度的增加而降低，而且，未在细胞中观察到β肌动蛋白的表达。但是，对于经CdTe＠SiO2纳米颗粒处理过的细胞，即使纳米颗粒的浓度高至45 m g·L－1，也未对细胞产生影响。这不仅表明CdTe＠SiO2纳米颗粒具有良好的生物相容性，而且由其引发的细胞毒性也降低了很多。Sada f等［15］不仅证明了CdTe＠SiO2在体外实验中显示出毒性降低的现象，在体内实验中也得出了相同的结果。体内实验血细胞分析显示，与对照组小鼠相比，经CdTe QD处理后，白细胞水平显着增加，红细胞和血小板计数正常。谷丙转氨酶、谷草转氨酶值均在正常范围内。小鼠肾功能分析显示，与对照组小鼠相比，经CdTe QD处理后，血尿素氮、肌酐的浓度显著增加，但经CdTe＠SiO2处理后，这两者的值都还在正常范围内。组织病理学检查结果表明，CdTe QD能引起轻度的肾毒性，但其他器官均正常，而在CdTe＠SiO2处理组和对照组中未发现任何异常。表明经SiO2修饰过的QD会将裸核QD在小鼠体内引起的肾毒性最小化。SiO2涂层能降低QD的体内毒性，但是具有靶器官选择性。Se lvan等［16］制备了稳定性好且量子产率较高（17%～20%）的CdSe＠ZnS＠SiO2和CdSe＠SiO2，并将它们与经巯基乙酸修饰的QD（MAA-CdSe）和经聚酰胺和硫化锌修饰的QD（PA-CdSe＠ZnS）进行了细胞毒性的比较。毒性测试表明，SiO2修饰的QD对Cos7，NIH 3T3和HepG2 3种细胞的毒性远小于同等条件下MAACdSe和PA-CdSe＠ZnS的细胞毒性。作者的解释是，这种毒性的降低主要是因为SiO2包被有效抑制了CdSe的降解。

SiO2除了可以直接修饰在QD表面外，还可以在SiO2壳外再添加修饰物，来增加QD的稳定性或水溶性。Tang等［17］采用MTT法探讨了SiO2修饰的ZnO纳米粒子QD在NIH／3T3活细胞中的细胞毒性。研究结果显示，当SiO2修饰的ZnO纳米粒子QD浓度为30 m g·L－1时，＞85%的细胞会存活下来（孵化24 h后），细胞很安全。为了提高其在水中的分散性，获得更高的光致发光发射率，Matsuyama等［18］先用SiO2修饰ZnO纳米粒子QD，作为第1层壳，再在SiO2层外接入生物素（sulfo-NHS-LC-biotin）。实验结果表明，经SiO2和生物素双层修饰的ZnO QD不仅荧光发光强度和敏感性更高，而且毒性更低，更适用于生物细胞标记。SiO2层虽然显示出了如此多的优良特性，但是，根据目前的研究状况，经SiO2修饰及改性后的颗粒其尺寸通常＞10 nm［19］，所以在应用过程中，需慎重考虑SiO2层会导致颗粒直径过大这一弊端。

3．2 亲水性基团的修饰

3．2．1 巯基类

用硫醇分子将QD钝化或功能化是一种较为通用的生物耦联技术。例如，巯基乙酸（mercaptoacetic acid，MAA），巯基琥珀酸（mercaptosuccinic acid，MSA），将硫醇（-SH）与CdTe QD链接，在CdS纳米颗粒周围形成一个小的钝化层。众所周知，裸核QD的毒性是很大的。Lovri＇c等［20］用裸核CdTe QD，采用0．01～100 m g·L－1的剂量染毒大鼠嗜铬细胞瘤细胞和小鼠小胶质瘤细胞2～24 h，结果发现，当裸核CdTe QD的浓度达到1 m g·L－1时即产生细胞毒性。但是，若用MAA修饰裸核QD后，产生细胞毒性的所需浓度会升高，即经MAA修饰后QD毒性降低。如Derfus等［21］采用MAA修饰过的CdSe QD，以62．5～1000 m g·L－1染毒原代大鼠肝细胞1～8 h发现，MAA修饰过的CdSe QD浓度在62．5 mg·L－1时才会产生细胞毒性。不仅MAA的修饰可以降低QD的细胞毒性，与其性质类似的3-巯基丙酸（3-mercapto propionic acid，MPA）修饰过的QD毒性也比裸核QD低，在前人的研究中，采用裸核CdTe QD和MPA修饰过的CdTe QD分别对PC12细胞株进行染毒，裸核CdTe QD 1 mg·L－1时便会产生毒性，而MPA修饰过的CdTe QD浓度为10 mg·L－1时才会产生细胞毒性［20］。表明虽然巯基类分子在QD外形成的钝化层较小，但是它显著地降低了QD的细胞毒性。

但是，将QD用于生物领域时，鉴于对QD其他优越性能的需要，有时并不把QD自身毒性放在考虑的首位。在Rizvi等［22］的研究中，用MSA和半胱氨酸（Cys）作稳定剂，再添加一种拥有新特性的多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）来修饰QD，得到一种具有新性能的POSS-QD，并通过细胞活性实验将POSSQD与经MAS修饰的QD（MAS-QD）进行比较。实验结果显示，两者的浓度在0～5 m g·L－1范围内，细胞存活率相似，当浓度＞5 mg·L－1时，经MAS-QD处理的细胞存活率略高于POSS-QD。虽然该实验证明，MAS-QD的毒性低于POSS-QD，但是，POSS-QD拥有更快速地胞内吸收速率和更高的荧光发光强度，这就意味着，在生物学领域使用更少量的POSS-QD和MAS-QD所起到的作用是一样的。降低使用浓度，也是另一种降低QD毒性的方式。

3．2．2 其他有机小配体

QD的合成一般是在有机溶剂中进行的，在非金属核外面形成了疏水性外壳，这就使得合成的QD具有疏水性而不能在生物学上应用。为了使它们具有生物相容性，常对裸核QD进行一些表面修饰。为增强其水溶性、核的持久稳定性以及降低其毒性等其他作用，有机小配体是常用的修饰物。Hoshino等［23］采用微核实验探讨了几种类型的亲水性小配体修饰过的QD毒性：羧基修饰过的QD（QD-COOH），氨基修饰过的QD（QD-NH2），羟基修饰过的QD（QD-OH），还有它们的混合体QD-OH／COOH和QD-NH2／OH。实验表明，QD-COOH样本显示出了比其他修饰更大的DNA损伤。在该实验中，他们不仅比较了几种有机小配体所造成的毒性的强弱，而且还证明了QD在体内引发的毒性不仅与QD核有关，而且还与其表面修饰物有关。他们将QD的表面修饰物和QD核心分离开来，对表面修饰物单独进行了研究。结果表明，一些有毒的表面修饰物以剂量依赖性地方式引发了严重的细胞毒性，而其他毒性更低的修饰分子则造成更低的细胞毒性。另有学者也证明QD细胞毒性取决于整个粒子的属性，而不仅仅是金属核心材料［24］。虽然QD-COOH的毒性较大，但是它在体内的清除率却比较高。Roberts等［25］将QD的两种形式QD-COOH和QD-NH2通过气管灌注法灌入Spragne-Dawley大鼠体内，两种形式的QD在清除率上有所不同，随着时间的推移QD-COOH的清除率略大于QD-NH2，故而，在不同时间点上毒性程度略有不同。因此，在对QD进行修饰时，需要根据实时应用情况选择QD的表面修饰材料。

其他研究将修饰QD的小分子配体按所带电荷不同进行了分类。用于产生带负电荷QD的配体有：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、二氢硫辛酸、硫普罗宁、布西拉明（bucillamine）和MSA等；使用配体能产生带正电荷的QD，包括Cys和聚乙烯亚胺等；二硫苏糖醇被用来修饰产生中性电荷的QD。Zheng等［26］将这些修饰过的QD进行比较后，所得结果表明，QD的吸收和毒性依赖于表面配体的组分。负电荷的谷胱甘肽包覆的QD显示出优异的性能，即较低的细胞毒性、高稳定性和高等级，因此，最适合用于生物成像。其他带负电荷和中性电荷的QD也表现出较低的细胞毒性。以聚乙烯亚胺QD为代表的带正电荷QD也显示出优良的性能，但由于它们具有高的正电荷，故而会导致更强的细胞毒性。Guo等［27］通过MTT实验得出的研究结果说明，经带负电荷F-68（磷脂类表面活性剂）和带中性电荷十二烷基硫酸钠表面修饰过的CdSe QD能降低细胞毒性，但经高正电荷分子溴化十六烷基三甲基铵修饰后，对细胞有很大的毒性作用。因此，经带负电荷和中性电荷修饰过的QD有较低的细胞毒性，在生物学应用方面有很好的潜力。这些结果也从另一方面表明，体外实验中修饰过的QD细胞毒性是依赖于其表面特性的。

3．3 大分子聚合物对量子点的修饰

QD已经可以采用多种聚合物修饰，如聚乙二醇（polyethycene glycol，PEG）衍生磷脂，经辛胺修饰的低相对分子质量聚丙烯酸［28］，嵌段共聚物以及树枝状化合物，这些都给QD提供了一个亲水壳。然而，大多数报道的聚合物并没有表现出好的生物相容性和生物降解性能。已证明表面修饰物，如ZnS、牛血清蛋白和聚丙烯酸酯等，是通过减缓氧化过程来降低QD毒性的［29］，它们构成了氧分子扩散到QD表面的物理性扩散屏障。嵌段聚合物的链端和QD位于胶束内部，所以降低了其毒性［30］。

Kirchner等［31］探讨了不同高分子聚合物修饰QD后对其毒性的影响。他们将CdSe＠ZnS和CdSe分别用MPA、硅烷和聚合物修饰，并比较它们产生的细胞毒性。共聚焦荧光显微镜成像结果表明，同种细胞以相似的方式吸收MPA聚合物，硅烷聚合物等修饰的CdSe＠ZnS，且颗粒越小越容易进入细胞，然而细胞对PEG硅烷修饰的QD吸收情况却刚好相反。从表面上看，修饰物的亲脂性程度决定了其进入细胞的方式不同，但其本质却是聚合修饰物影响了吸收方式，吸收方式不同可能进一步导致它们所产生的细胞毒性不同。相似的结论也被Chang等［32］证明，他们比较了相对分子质量为750的PEG修饰的QD（750）-PEG-QD、（6000）-PEG-QD、裸核QD对SK-BR-3（乳腺癌细胞）产生的毒性大小，结果表明，SK-BR-3细胞对不同QD的吸收程度与QD对细胞产生的毒性大小遵循相同的规律，即裸核QD＞（750）-PEG-QD＞（6000）-PEG-QD。

不仅不同小分子配体修饰的QD会影响其在生物体内的清除率，这也同样适用于聚合物修饰的QD。Fischer等［33］将ZnS＠CdSe经巯基十一酸／赖氨酸（LM-QD）修饰后再与牛血清白蛋白交联（BSA-LM-QD），以16 pm ol·g－1的剂量，经颈部静脉注入大鼠体内，结果发现，两种QD都以肝为主要靶器官，但这两种QD在肝中的吸收百分比分别为36．4%和99．5%；LM-QD和BSA-LM-QD在血浆中的清除速率分别为0．59±0．16和（1．23± 0．22）m L·m in－1·kg－1，半衰期为58．5±17．0和（38．7±3．5）m in。毒物在体内的吸收与清除与其对生物体产生的毒性息息相关。类似的例子如Yang等［34］的研究观察了（5000）-PEG-ZnS／CdTe在小鼠体内的毒代动力学行为，以1．12 pmo l·g－1尾静脉注射至小鼠体内。结果表明，肝和脾是（5000）-PEG-ZnS／CdTe的主要靶器官；血浆中的清除速率为2．3 m L·h－1·kg－1，半减期为18．5 h，这远大于Fischer等［33］的报道结果（t1／2＜60 m in）。说明表面修饰可通过影响QD在体内的动力学行为来影响其对生物体产生的毒性。

Bakalova等［35］比较了非交联型氨基功能化的聚酰胺-胺型树枝状高分子聚合物（PAMAM）包裹的QD，交联羧基功能化的PAMAM包裹的QD和以SiO2为壳氨基功能化的QD产生的生物效应不同。结果表明，非交联型氨基功能化的PAMAM的QD有细胞毒性，在体内会产生负作用，包括在平均动脉血压下引起血管舒张和心率降低；QD会渗入到血管中。用交联羧基功能化的PAMAM包被的QD细胞毒性较低，有生物相容性；其QD浓度＜0．3 nm o l·kg－1时，纳米颗粒不影响血压和心率，也不引起血管舒张或是血管收缩。以SiO2为壳的PEG修饰的QD，也是体内成像的QD探针发展中不可缺少的一项。基于非PEG化SiO2壳QD随着在体内迅速聚集，具有在高盐生理溶液中拥有较低的胶体稳定性特性，故而将硅壳QD和PEG1100共轭会增加其稳定性，但其半减期没有随着它们的大小显著增强；浓度＜2．5 nmo l·kg－1时，QD没有影响主要生理参数。鉴于它可能会用于可视化毛细血管，使得这种QD探针适用于跟踪调查血管收缩及血管扩张产生的中间产物。经β-环糊精-苯基偶氮苯基苯丙氨酸（β-CD-PAP）修饰过的QD小鼠体内实验结果表明，QD经β-CD修饰后，几乎已不再对生物体产生毒性，其主要原因是，该特殊结构有效降低了由于QD光分解所产生的细胞毒性［36］。

3．4 功能性量子点表面修饰

QD作为药物载体QD表面的修饰物对整个QD的生物学行为都有影响。Manabe等［37］将具有降压药卡托普利共轭链接到QD表面，将QD-卡托普利注入到自发性高血压大鼠体内，发现制备的功能性纳米复合材料QD粒子没有失去荧光活性和抗高血压作用，而且该复合物的毒性比单用卡托普利毒性小。

SiQD在生物医学应用方面也显示出很大的潜能，其可作为药物传递系统的生物荧光标记物和载体。由于SiQD的生物惰性，比传统的Cd QD毒性小，同时可以通过共价键对Si QD进行表面修饰。Hanada等［38］合成了水溶性阿明洛芬共轭硅（AP Si）QD，在肝癌细胞株Hep G2细胞培养液中分别添加裸露的Si QD和AP Si QD（10～1000 m g·L－1）孵化48 h，WST实验评价细胞毒性。裸露的SiQD浓度高于200 mg·L－1时，有显著的细胞毒性；对于共轭AP Si修饰的QD，在浓度达到1000 mg·L－1时，只检测到轻微的细胞毒性。表明AP Si共轭体比裸露的Si QD和原有的药物毒性都低，有较大的药用价值。

Liu等［39］的研究发现，在一定浓度范围（20 m g·L－1）内，经CA15-3单克隆抗体耦联修饰CdTe QD得到的纳米探针CdTe-CA15-3，对L929细胞的细胞抑制率均较低，其浓度＜10 mg·L－1时，产生的细胞毒性可以忽略不计；在此基础上，选用MDA-MB-231-eGFP-luc2细胞，将CdTe-CA15-3和绿色荧光蛋白（green fluorescent protein，GFP）的荧光发光进行了比较，结果显示，在激光共聚焦显微镜连续激发1 h的过程中，GFP的荧光强度随着时间的延长明显减弱，下降趋势显著，荧光信号强度降低较快，而CdTe-CA15-3的荧光强度随着时间的延长衰减速度缓慢，较GFP的荧光稳定性更好，且CdTe-CA15-3浓度在20 m g·L－1各时间点的荧光强度均高于10 m g·L－1，说明QD的发光效果与浓度有密切关系。因此，在利用QD时，应找其安全无毒又不影响其发光效果的剂量范围。Yezhelyev等［40］的报道中提到，多功能纳米粒子的小干扰RNA（siRNA）的传统设计以半导体QD为基础，再在其表面用质子吸收聚合物涂层修饰，以叔胺和羧酸平衡其组分。通过SRB实验，将这种纳米粒子复合物（QD-siRNA）与现有的3种转染试剂对MDAMB-231细胞造成的细胞毒性相比，结果说明，该种复合物使细胞毒性降低到原来的1／5～1／6。更为重要的是，QD-siRNA纳米颗粒是具有双重形态，光学性和电子显微镜的探针，可用于传递和转染过程中QD的实时跟踪和超微结构定位。修饰过的QD的荧光强度高于未修饰的QD，与常用的3种转染试剂相比，QD-siRNA的光学密度远高于它们，这些都表明，QD-siRNA作为示踪剂，具有时间更长，性质更稳定的光学效果。同时，QD-siRNA还解决了siRNA传递过程中遇到的长期障碍，如细胞渗透、胞内释放、载体解包和胞内运输。这些新的见解和性能表明，在纳米工程成像方面的运用，又迈出了重要的一步。

4 展望

有关QD纳米材料毒性众说纷云的原因概括起来包括如下原因［41－42］：①在某些限定条件下，合成QD材料的不同、选取的QD浓度不同、与其作用的生物模型不同等都会导致一些研究证明QD没有毒性。②不同的QD有不同的性能。过去的研究表明，纳米颗粒不同的理化性质在细胞效应中会有不同的体现。纳米颗粒巨大的表面积导致了其巨大的表面活性。但是，纳米颗粒的细胞毒性不仅仅是由它的表面积决定的，如果一种纳米颗粒的理化性质不活跃，即使它的表面积再大，它的细胞毒性也会很小。③没有明确的证据证明纳米颗粒对细胞的影响仅仅是由最原始的纳米颗粒引起的。一些纳米金属氧化物有强大的蛋白质吸附能力，当它们分散在培养基中时，就会吸附培养基中的蛋白质，比如血清白蛋白；另外，纳米颗粒的溶解度和其所处外环境给其带来的污染，这些都会对纳米颗粒最原始的纯度造成影响，进而影响其对生物体产生的毒性。

弄清QD产生毒性的影响因素固然很重要，但是降低其产生的毒性更重要。通过表面修饰改变QD的毒性只是降低QD毒性这项浩瀚工程中的一个小方面。实验数据表明，QD自身材料的包被、官能团的包覆、生物大分子的表面修饰等，确实从不同程度上降低了QD的毒性；但这些表面处理不仅降低了QD的毒性，它们还对整个纳米晶体QD复合物的生物行为具有决定性的作用，如影响了QD在体内的吸收代谢方式，清除率等。这些都是在选择合适的表面修饰物时所要慎重考虑的问题。

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Advances in effect of surface modification on toxicity of quantum dots

ZHAN Qing-ling，TANG Meng
（Key Laboratory of Environmental Medicine Engineering，Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices，School of Public Health，Southeast University，Nanjing 210009，China）

Quantum dots（QD）have been widely used in biology because of their good spectra l characteristics，such as cell marker，tissue imaging，optical dynamic treatment，and other applications．However，the potential negative effects and／or biological poison effect have attracted worldwide attention．So how to reduce the toxicity of QD is worthy of more study．This paper introduces the basic characteristics of QD，their application in the biomedical field and potential toxicity with emphasis on a few types of surface modification to QD and on the effect of surface modification on reducing the toxic effects of QD．Finally，further research in this field is predicted．

quantum dots；toxic actions；modification

TANG Meng，E-mail：tm＠seu．edu．cn

TB383，R318．08

A

1000-3002（2014）01-0126-08

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（30972504）；National Natural Science Foundation of China（81172697）；National Natural Science Foundation of China（81302461）；National Important Project on Scientific Research of China（2011CB933404）；and Provincial Natural Science Funds of Jiangsu（BK2011606）

2013-07-08 接受日期：2013-09-15）

（本文编辑：付良青）

喜 讯

国家自然科学基金（30972504）；国家自然科学基金（8117269）；国家自然科学基金（81302461）；国家重大科学研究计划项目（2011CB933404）；江苏省基础研究计划（BK2011606）

詹庆玲，女，硕士研究生，主要从事纳米毒理学研究，E-mail：zhqinglingde＠sina．com；唐 萌，男，博士，教授，博士生导师，主要从事纳米毒理学研究。

通迅作者：唐 萌，E-mail：tm＠seu．edu．cn，Tel：（025）83272564

《中国药理学与毒理学杂志》在第三届中国学术期刊评价中被评为“武汉大学中国科学评价研究中心（RCCSE）中国权威学术期刊（A＋）”，名列我国2013－2014年学术期刊基础医学学科排行榜第1名。至此，《中国药理学与毒理学杂志》首次成为国内权威期刊评价体系中的权威期刊。本刊曾在第二届中国学术期刊评价中被评为“RCCSE中国核心学术期刊（A）”，名列我国2011－2012年学术期刊基础医学学科排行榜第4名。