小生境与神经干细胞相互作用研究进展

范飞燕

（中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001）

・综述・

小生境与神经干细胞相互作用研究进展

范飞燕

（中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001）

神经干细胞的自我更新和分化成神经系统有赖于神经干细胞小生境。而成人脑干细胞小生境的成分已被确定：神经干细胞、基质细胞、细胞外基质、基底膜、可溶性因子、脉管系统等。小生境中的细胞之间相互交流、转换，不断地实时感知和响应。促进神经干细胞的增殖和分化。脉管系统是成体脑室下带神经干细胞小生境的重要成分。细胞外基质通过调节黏着性和迁移能力等方面来调节神经干细胞的形态、增殖和分化。

小生境；神经干细胞；小生境细胞；脉管系统；细胞外基质

神经干细胞（NSCs）存在的微环境——神经干细胞小生境,是一个与许多因素一起作用、复杂、动态的微环境。成人脑干细胞小生境的细胞和分子成分已经确定：NSCs、基质细胞，细胞外基质（ECM）、基底膜、可溶性因子、脉管系统和细胞黏附等[1-2]。在神经干细胞小生境中，无论是NSCs自身还是基质细胞和其他动态小生境成分必须不断地实时感知和响应，基于此而形成的一系列的动态反馈又被认为是调节NSCs命运的一个关键因素[3]。

1 神经干细胞小生境的组成和作用

1.1 成体神经生发区解剖 目前已明确，在成年人脑内终生存在两个能产生大量神经元的区域：侧脑室的脑室下带（SVZ）和海马的颗粒下带（SGZ）。

在SVZ中，小生境由以下成分构成。成体NSCs相邻的一层室管膜细胞（内衬侧脑室壁内层）。存在于小生境中的NSCs靠近内皮细胞、小胶质细胞、室管膜细胞、神经元突起[4]。它不仅仅接收血液生成因子和脑脊液生成因子，也接收临近细胞或远端传入的信号。成体神经细胞可迁移到相邻的颗粒细胞层并成长为神经元。脑室壁中，成体神经干细胞小生境为独特的“纸风车型”结构[5]。风车的中心含有B1细胞的顶端末梢，在风车周围则包含两个结构上截然不同类型的室管膜细胞：其中一种是多纤毛的E1细胞，另一种则是具有纤毛以及非常复杂基体的E2细胞。

而在海马SGZ小生境则有更多的层状结构，并有两种假定的表达前体标记物（Sox2）的NSCs。一种为径向NSCs或1型祖细胞，有跨越相邻颗粒细胞层的径向突起，很少分裂，能够表达GFAP和 Sox2。另一种是非径向NSCs或2型祖细胞，有短突起，分裂得更多，能表达Sox2但不表达GFAP。但这两种前体细胞之间的传承关系尚不清楚。这些Sox2阳性前体细胞生成神经细胞，迁移到相邻的颗粒细胞层，在那里他们成熟为神经元并融入海马电路。至少其中一些Sox2阳性前体细胞在体内能够自我更新并生成星形胶质细胞和神经元细胞，故而能满足干细胞的标准[6]。

2 小生境对NSCs的影响

2.1 细胞间的相互作用 室管膜细胞和星形胶质细胞都能产生对于NSCs自我更新和分化起重要作用的分子[7]。室管膜细胞合成分子如色素上皮衍生因子能调节成年SVZ神经干细胞的增殖和分化。并且，室管膜细胞与NSCs还有出乎意料的“血统关系”。在缺血性中风后，通常静止的室管膜细胞会进入SVZ，重新进入细胞周期和生产嗅球神经元。因此，室管膜细胞显然变成了“神经前体”。且在衰老期间或者微小病变后，室管膜细胞将会被取代。目前，尚不清楚为什么室管膜细胞能在微小的而非大的病变中被取代，但是这可能表明邻近的室管膜细胞都需要成功的一代新的室管膜细胞[8]。

星形胶质细胞在SGZ中调节NSCs分化。在海马区内，径向NSCs的突起贯穿于整个粒细胞层；这意味着干细胞直接接触成熟的颗粒神经元和星形胶质细胞。成熟的海马星形胶质细胞表达的Wnt3a直接指示SGZ神经干细胞生成神经元。但同时星形胶质细胞也可能在SVZ小生境中促进少突胶质细胞分化。少突胶质细胞的生成依赖于小生境中的PDGFA。有研究证明，PDGFA是由星形胶质细胞而非神经元产生。这些发现表明，小生境星形胶质细胞可能通过一个配体（Wnt3a）促进神经发生，并通过另一个配体（PDGFA）促进少突胶质细胞形成。

由此可见，小生境中细胞相互进行交流、转换，共同维持着小生境的活性。

2.2 神经干细胞小生境的脉管系统 脉管系统是神经干细胞小生境中的关键组成部分[9]。SVZ神经干细胞小生境中有一种特殊性质的平面脉管从。再生和稳定时，NSCs及子代细胞将紧紧吸附在SVZ血管上。而缺乏星形胶质细胞和周细胞包裹处常常出现再生现象。因此，脉管系统是成体SVZ神经干细胞小生境的重要成分。

研究发现，内皮祖细胞（EPC）的分泌因子能促进成年小鼠的NSCs在体内的自我更新。重组EPC因子1（45 kDa蛋白）促进NSCs自我更新和体外的神经发生。在成人SVZ的血管内皮细胞，脉络丛以及室管膜细胞均为表达EPC因子的小生境细胞成分。

况且在胚胎发生时和成人大脑的接受产后神经发生的地区内，NSCs、内皮细胞前体被发现存在于在血管小生境中。神经发生和血管形成之间的相互协调作用影响小生境的稳态和发展[10]。这些都提示，血管生成和神经生成关系密切，表明脉管系统是神经干细胞小生境的重要组成成分之一。

2.3 NSCs外的基质成分 ECM是由胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白和细胞外间质糖蛋白4大家族组成的三维网络结构。它通过调节黏附性、迁移能力以及结合在胞外基质上的各种生长因子和细胞因子来调节细胞的形态、黏附、增殖和分化[11]。有研究证明，在成人大脑中，在SVZ神经源性区细胞亚群中表达的ShcA在SVZ神经干细胞小生境的装配或维护非常重要。它作为受体蛋白偶联到被激活的表皮生长因子受体（EGFR）上来参与有丝分裂原活化的蛋白激酶（MAPK)通路。此外，一些扩散、可溶性因子可以临时绑定到ECM的成分如透明质酸和层粘连蛋白上，从而进一步修改小生境。基质的密度本身又会影响细胞的迁移能力，而基质刚度已被证明会影响NSCs的分化。而NSCs附近的神经胶质细胞和毛细血管衬里内皮细胞也通过基质合成和降解来不断地改造ECM。

3 结语

小生境是干细胞生长的微环境，是一个组织结构、生理功能完整的有序整体。研究小生境细胞的增殖、自我更新、分化或静止，可以更为清晰地了解干细胞及其环境，从而揭示出培养干细胞、扩大干细胞生产和体外复制小生境更好的方法来，从而实现在人体外培养干细胞的可能，进而利用干细胞的修复功能，发展用于更换、取代受损组织的治疗方案，促进干细胞移植疗法在临床上的应用，促进再生医学的发展。而深入研究小生境与NSCs的相互作用，将启发对脑修复和包括癌症在内的病理过程起源的一个新思维，为中枢神经系统损伤和疾病的研究提供新的思路和途径。

[1] Song X, Xie T. DE-cadherin-mediated cell adhesion is essential for maintaining somatic stem cells in the Drosophila ovary[J]. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2002, 99(23): 14813-14818.

[2] Song X, Zhu CH, Doan C, et al. Germline stem cells anchored by adherens junctions in the Drosophila ovary niches[J]. Science, 2002, 296(5574): 1855-1857.

[3] Lampe KJ, Heilshorn SC. Building stem cell niches from the molecule up through engineered peptide[J]. Neuroscience Letters, 2012, 519(2): 141-146.

[4] Mirzadeh Z, Merkle FT, SorianoNavarro M, et al. Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regions of the adult brain[J]. Cell Stem Cell, 2008, 3(3): 265-278.

[5] Fuentealba LC, Obernier K, Alvarez-Buylla A. Adult neural stem cells bridge their niche[J]. Cell Stem Cell, 2012, 10(6): 698-708.

[6] Miller FD, Gauthier-Fisher A. Home at last: neural stem cell niches defined[J]. Cell Stem Cell, 2009, 4(6): 507-510.

[7] Shen Q, Goderie SK, Jin L, et al. Endothelial cells stimulate self-renewal and expand neurogenesis of neural stem cells[J]. Science, 2004, 304(5675): 1338-1340.

[8] Nomura T, Catchpole T, Henkemeyer M, et al. EphB signaling controls lineage plasticity[J]. Cell Stem Cell, 2012, 7(6): 730-743.

[9] Tavazoie M, SilvaVargas V, Louissaint M, et al. A specialized vascular niche for adult neural stem cells[J]. Cell Stem Cell, 2008, 3(3):279-288.

[10] Barami K. Relationship of neural stem cells with their vascular niche: implications in the malignant progression of gliomas[J]. J Clin Neurosci, 2008, 15(11): 1193-1197.

[11] Lampe KJ, Heilshorn SC. Building stem cell niches from the molecule up through engineered peptide[J]. Neuroscience Letters, 2012, 519(2): 138- 146.

1672-7185（2014）22-0019-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.22.009

2014-04-02）

R33

A