胰升糖素样肽-1类降糖药在心力衰竭中的治疗前景

王运红综述， 张宇辉、张健审校

胰升糖素样肽-1类降糖药在心力衰竭中的治疗前景

王运红综述， 张宇辉、张健审校

心力衰竭患者中糖尿病患病率高达40%，但心力衰竭合并糖尿病的治疗却面临极大挑战，因为传统降糖药物有些会加重心力衰竭，有些因心力衰竭合并肾功能不全而应用受限。新型调节肠促胰素类降糖药在心力衰竭合并糖尿病患者中的应用越来越受到关注，主要包括胰升糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物或其受体激动剂，和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase，DPP-4）抑制剂。GLP-1受体表达于心血管及心肌组织，且在心力衰竭时表达上调，动物实验中已显示GLP-1可能通过p38丝裂原活化蛋白激酶途径增加糖摄取改善心功能，亦有小型临床试验发现GLP-1可改善心力衰竭患者的心功能，提高射血分数、降低脑钠肽水平。以肠促胰素为靶点的降糖药物GLP-1及其受体激动剂可能是未来心力衰竭合并糖尿病患者的新选择。

心力衰竭； 糖尿病； 肠促胰素GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂

糖尿病和心血管疾病是当今世界两大重要疾病，且常并存[1]，目前越来越多的流行病学资料显示糖尿病与心力衰竭密切相关，EHFS II研究发现以急性失代偿性心力衰竭住院的患者中33%患有糖尿病[2]，而普通人群糖尿病发病率仅为8%[3]，由此可见糖尿病是心力衰竭的重要危险因素[4]。另一方面，心力衰竭也对糖尿病的发生起到预示作用，一项观察性研究显示28%老年心力衰竭患者在未来的3年中新发了2型糖尿病[5]。此外，有些心力衰竭患者虽然不存在显性糖尿病，但有血糖调节异常或胰岛素抵抗，研究亦显示与心力衰竭不良预后有关[6]。尽管心力衰竭患者常合并存在糖尿病，但传统降糖药物如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物应用受限，胰岛素本身也有发生低血糖和体重增加的副作用，后者进一步加重胰岛素抵抗而形成恶性循环。因此新型降糖药物在心力衰竭合并糖尿病患者中的应用备受关注，调节肠促胰素类降糖药物有一定治疗前景，除控制血糖外还可抑制胰岛细胞凋亡，最重要的是这类药物还对心血管及心肌本身具有保护作用，可能发挥降糖外的有益作用。本篇综述旨在探讨调节肠促胰素类降糖药胰升糖素样肽-1（GLP-1）及其受体激动剂的生理机制、心血管作用和在心力衰竭患者中的治疗前景。

1 胰升糖素样肽-1的生理机制

GLP-1是经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素合成和分泌、维持血糖正常的一类激素。由末段回肠及结肠分泌，在血液循环中有两种生物活性形式：GLP-1（7-37）和 GLP-1（7-36），一般进食 10～15分钟发挥作用，30分钟内达到峰浓度。GLP-1由DPP-4抑制剂降解为无生物学活性的GLP-1（9-36）和GLP-1（3-42），其中GLP-1（9-36）的心肌保护性作用通过GLP-1受体之外的通路实现，GLP-1则通过与GLP-1受体结合发挥生物功能。GLP-1受体是表达于胰岛β细胞的G蛋白偶联受体，亦表达于心脏及血管，该受体活化后激活腺苷酸环化酶，后者使cAMP升高，升高的cAMP进一步激活蛋白激酶A，进而使β细胞增敏、促进胰岛素分泌，这种促分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性特点。此外GLP-1还可以降低食欲、减轻体重，促进胰岛素合成及β细胞增殖，对心血管方面除通过控制血糖外，还直接作用于心肌或扩张血管[7]。

2 胰升糖素样肽-1的心血管作用

研究发现成年大鼠GLP-1受体表达于心肌细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞，注射GLP-1后不仅增加葡萄糖摄取和上调cAMP及cGMP水平，同时增加左心室压力和冠状动脉血流[7]。GLP-1代谢产物即GLP -1（9-36）在缺血/再灌注损伤模型中能增加冠状动脉血流、扩张血管，而NO合成酶抑制剂则可显著阻断GLP-1和GLP-1（9-36）的扩张冠状动脉作用。因此考虑GLP-1通过两种方式发挥其心血管作用：一是通过GLP-1受体介导发挥正性肌力作用、促进心肌葡萄糖摄取、缺血预适应及轻度血管扩张作用[8]，二是通过其代谢产物GLP-1（9-36）介导缺血后促进心功能恢复和血管扩张的作用，独立于GLP-1受体之外，可能与NO合成酶依赖的cGMP合成有关。

2.1 改善缺血的作用 离体小鼠灌注心脏及缺血/再灌注动物模型中，缺血前使用GLP-1治疗可显著减少心肌梗死范围，GLP-1受体拮抗剂、cAMP、磷酸肌醇3激酶和p42/44丝裂原激活蛋白激酶的抑制剂均可消除该作用，提示GLP-1的心脏保护作用是直接作用于心脏的，而非通过心脏外作用实现。GLP-1受体激动剂可减少缺血/再灌注诱发的梗死面积[9]，并改善收缩期室壁增厚率、左心室容量、心肌僵硬度及左心室收缩功能，这些有益作用与调节凋亡的分子机制有关，主要是减少凋亡和氧化应激。

目前临床研究显示GLP-1及GLP-1受体激动剂对缺血引起的心功能下降有改善作用。一项研究入选21例急性心肌梗死伴射血分数降低（＜40%）的患者，其中10例接受持续72小时静脉注射GLP-1，与对照组（11例）相比，在成功行直接PCI治疗后射血分数及室壁运动指数显著改善，并可持续4个月左右，该作用与是否存在糖尿病史无关[10]。另外一项研究入选20例心功能正常、前降支单支病变、拟行择期经皮冠状动脉介入治疗的患者，发现在扩张球囊的操作过程中，一过性阻塞冠状动脉会导致心肌钝抑，进而出现左心室收缩及舒张功能不全，而接受GLP-1（7-36）的患者较对照组比较，左心室功能不全发生率明显降低[11]。

2.2 直接改善心功能的作用 相关动物实验发现，GLP-1可改善衰竭心脏的心功能，这种作用可见于代谢相关性心肌病变及原发性心肌病。在自发性高血压伴心力衰竭的小鼠模型中，给予3个月持续滴注GLP-1，可改善左心室射血分数、左心室质量指数，增加心肌葡萄糖摄取，减少心肌凋亡发生，从而延长小鼠寿命、提高生存率[12]。非代谢相关性心力衰竭模型中也存在类似效益，一项研究建立了原发性扩张型心肌病大鼠模型，药物组较对照组比较显示，使用GLP-1受体激动剂艾塞那肽短期注射可改善糖耐量、促进葡萄糖摄取、增加心肌收缩力及生存率[13]。

2.3 对心血管危险因素的作用 GLP-1及类似物可发挥降低血压的作用[14]，最近研究显示可能是通过与GLP-1受体结合，促进心房利钠肽分泌，增加钠和水的排泄有关[15]。长效GLP-1类似物（如利拉鲁肽）治疗可使糖尿病患者的收缩压下降达2.1～6.7mmHg，基线收缩压越高该作用越强，且与体重减少不相关[16]。此外GLP-1还可改善血脂谱，减轻体重，减轻胰岛素抵抗及炎症反应等心血管危险因素[17,18]。

理论上，GLP-1及其受体激动剂的抗心肌缺血、改善心功能及降低心血管危险因素等作用对改善慢性心力衰竭患者预后有益，可用于缺血性及非缺血性心脏病引起的心力衰竭，独立于降糖作用之外。

3 胰升糖素样肽-1及其激动剂在心力衰竭中的治疗前景

越来越多研究发现心力衰竭时存在继发性胰岛素抵抗及心肌葡萄糖摄取降低[19]，但这种代谢反应是一种适应不良的表现，调节肠促胰素的药物GLP-1及其激动剂可通过增加胰岛素敏感性、改善糖代谢来改变这种代偿，因而近年来备受关注。

目前评价GLP-1及其受体激动剂用于治疗慢性心力衰竭合并糖尿病患者疗效的临床试验均为较小规模的临床研究，但初步显示了此类药物具有改善慢性心力衰竭心功能的作用，且安全性较好[20]。一项研究入组慢性心力衰竭患者（NYHA III～IV级）12例，使用静脉GLP-1共5周，结果显示左心室射血分数、最大峰值氧耗量、6分钟步行距离、明尼苏达生活质量评分在合并糖尿病及非糖尿病患者中均得到明显改善[21]，提示在重度心力衰竭患者使用GLP-1可显著改善左心室功能及生活质量，并可能独立于降糖作用之外。但在慢性心力衰竭不合并糖尿病的患者中使用此类降糖药物是否安全有效呢？Halbirk等[22]进行了一项随机、双盲、交叉试验，15例缺血性心肌病心力衰竭（NYHA II～III级）但无糖尿病的患者入选，试验组输注GLP-1共48小时，虽然血胰岛素水平升高，但未发现射血分数、心脏指数、局部心肌功能、BNP等指标改善，且低血糖发生率升高，提示在无糖尿病患者的心力衰竭患者中使用GLP-1仍应谨慎。

尽管基础研究及动物实验中显示GLP-1可显著改善心功能，对于心力衰竭合并糖尿病患者，此类药物改善心功能的作用机制仍需进一步探讨。一项随机对照试验入选20例慢性心力衰竭（NYHA III～IV级，EF＜35%）伴2型糖尿病患者，使用艾塞那肽治疗两天，心脏指数在艾塞那肽组明显提高，但主要与心率增加有关，而每搏输出量并无明显提高[23]。这种作用是否对慢性心力衰竭患者的长期心功能改善有益尚需进一步较大规模的临床研究证实。目前几项旨在评价艾塞那肽治疗心力衰竭合并2型糖尿病患者安全性及有效性的临床试验正在进行中，将来有望提供更多的临床证据[20]。

总之，虽然新型调节肠促胰素类药物GLP-1类似物及受体激动剂在心力衰竭动物模型中显示有益作用，但在慢性心力衰竭患者中的临床研究规模均较小，其改善心功能的证据仍不充分，是否能在不合并糖尿病的心力衰竭患者中使用也尚不明确。未来应进一步探讨肠促胰素类降糖药物的作用机制，开展较大规模的临床试验评估此类药物在心力衰竭患者中的作用。

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（编辑：汪碧蓉）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心内科

王运红 住院医师 博士研究生 主要从事心力衰竭临床和科研工作 Email：wangstyle@126.com 通讯作者：张健 Email：fwzhangjian62@126.com

R445.1

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1000-3614( 2014 ) 05-0398-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2014.05.021

2014-01-10)

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