脑血管病并发多器官功能障碍综合征机制的研究进展

李占茜

（天津中医药大学，天津 300073）

多器官功能障碍综合征（MODS）是指机体在遭受到严重创伤、休克、感染及外科手术等急性损害24 h后，同时或序贯出现两个及两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭的综合征。急性脑血管病（ACVD）的发病率及死亡率逐年升高，已证实急性脑血管患者仅一小部分直接死于脑损害如脑疝、中枢性呼吸衰竭，而大部分死于病后合并多器官功能障碍综合征［1］。本文总结了近年来关于此病的研究结论，综述如下。

1 脑组织的直接损伤

ACVD时，病灶直接破坏大脑与脑干相关的神经纤维或病灶在脑干直接损害脑干植物神经核团，引起其所支配的内脏器官的迷走神经功能紊乱，更直接的引起相应器官的功能衰竭［2］。此外，由于临床脑血管病症中不论是脑出血还是大面积脑梗死都不可避免的造成不同程度的脑水肿以及颅内压增高，尤其是近大脑中线结构的病灶，多造成中线结构移位，进而出现植物神经功能紊乱，并导致组胺释放增多，而神经递质紊乱又通过下丘脑-垂体-甲状腺、肾上腺轴功能改变，使免疫功能降低的，也会导致机体一系列过强的应激反应，如中枢性高热、中枢性脑水肿、急性呼吸窘迫综合征、脑心综合征、电解质紊乱、血糖升高等，这些极容易诱发并加重 MODS［3］。

2 低氧血症

ACVD发病伊始，患者多伴有休克，而休克的患者最明显的生理改变即是机体有效血环血量不足，心脏功能下降，出现排血量降低，造成整体的组织灌注不足，以及微循环障碍。然而在机体中，心、脑、肺、肾是对循环血量和血氧含量要求最严格的，因此在机体血环血量变化时此等器官是最先受累的，继而产生一系列的病理变化和细胞代谢改变。微循环障碍的最主要表现为微循环处于瘀血状态，血流瘀滞，导致组织缺氧，从而出现代谢性酸中毒，进一步诱发血管内凝血及微血栓形成，更加重了组织器官缺氧及代谢性酸中毒，最终造成恶性循环［4］。

3 缺血再灌注及氧自由基的弥散

ACVD复苏后，由于缺血再灌注损伤，无论是在脑组织还是机体其他器官，产生大量氧自由基，引起广泛性细胞变性、坏死。内皮细胞是人体分布极其广泛的一类细胞，因此类细胞具有很多种生理功能，故可说是人体免疫的一道屏障。脑血管患者中缺血再灌注过程中，机体中的氧自由基最早来源便是上述内皮细胞，继而氧自由基激活补体系统，活化免疫细胞，从而使氧自由基释放增多，最终使内皮细胞受到攻击而加重损伤，再参与了再灌注损伤的过程，这样周而复始，并在恶性循环中产生并加重细胞损伤和炎症反应，最终导致MODS。资料显示器官功能失常多发生于ACVD后7 d，此期正是脑血管病所致脑组织水肿、中线或其他结构移位高峰。脑卒中后首先发生的是中枢神经系统功能障碍，接着受神经系统支配的全身各系统的功能则会发生不同程度的改变。张毅飞在研究中显示，脑出血可使血浆内皮素-1（ET-1）增高，当此物质大量释放入血，则会进一步加重血管内皮的损伤，使血浆ET-1的合成和释放增加，如此形成恶性循环，从而导致血浆ET-1过度增高，并继而引起全身血液循环障碍，致机体各个组织细胞缺血，产生上述再灌注损伤和氧自由基的产生，并使血液中的中性粒细胞和血管内皮细胞的黏附分子升高，最终形成MODS［5］。陈亮等在临床试验中所得结果提示老年MODS患者体内氧化损伤明显增加，且氧化损伤程度与器官衰竭数目密切相关，表明氧自由基能严重损害心、肾、肺、消化道、脑等脏器，致使多个脏器功能衰竭［6］。

4 炎症反应

除上述原因外，全身炎症反应和抗炎反应失衡造成的炎症反应失控，也可诱MODS［7］。实验室研究证明大鼠脑出血可导致动物CMODS的发生，其中，急性脑血管病-下丘脑-延髓内脏带（MVZ）-迷走神经-肠道-迷走神经-MVZ-全身炎症反应综合征 （SIRS）-CMODS的循环通路可能为脑血管病性多器官功能障碍综合征发生的可能的通路之一［8］。急性脑血管病发生后，机体免疫系统作用于各种免疫细胞，释放自由基和多种细胞因子，活化多种炎细胞，促使炎症介质进一步释放。而肿瘤坏死因子即TNF-α被认为是炎症反应的启动物质，在炎症反应中出现最早，是炎症反应的前驱物质，其具有广泛的生物学效应，其释放失控将产生更多的细胞因子和炎症介质，如白介素-6等参与机体炎症反应并造成不同程度的组织损害。郭春杰等研究表明，急性脑血管病后多器官功能衰竭组患者血清中TNF-α、IL-6较单纯脑血管病组及健康对照组明显升高，结果提示TNF-α、IL-6参与了脑血管疾病的病理生理过程，而且又导致了多器官功能衰竭的病理生理过程［9］。由此可以总结出TNF-α及IL-6可作为脑血管病诱发MODS的预警因子。另外，临床研究表明重型颅脑损伤患者，由于机体受到创伤等致病因素的强烈刺激，可能产生全身性自我破坏性的炎症反应，从而导致多器功能失常［10］。

5 肠道细菌移位

众所周知，机体摄取的食物是在胃肠道消化吸收的，而胃肠道表面存活着大量细菌，他们于机体或者有益，或者有害，因此肠道在维持机体正常中起着极其重要的作用，活跃地参与各种应激反应，因此有人提出胃肠道是MODS发生的始动器官［11］。ACVD发生后，机体处于休克状态时，胃肠黏膜的免疫屏障作用严重降低，寄居的内源性细菌以及机体产生的内毒素可经此处进人身体其他部位，并激活补体系统，使单核巨噬细胞和内皮细胞活动活跃，释放各种内源性介质，导致肠源性感染的恶性发展，再灌注时，其屏障作用进一步降低，内皮细胞受损，更促进细菌内毒素进入血液，循环周身，诱发并加重 MODS 的发生［12-13］。 同时动物学实验［14］研究发现在MODS大鼠模型中，MODS时肠道细菌发生了明显的变化：最先出现变化的是肠道细菌数量的改变，肠道内需氧细菌如G-肠球菌和G-肠杆菌数量显著增多，相反的肠道内专性厌氧细菌如双歧杆菌、乳酸杆菌和类杆菌数量明显下降，其中数量下降最明显的是双歧杆菌。其次发生变化的是肠道细菌的比例，双歧杆菌与大肠埃希菌比值、厌氧菌与需氧菌总数比值发生明显变化，出现比例倒置，而作为肠道内生态平衡和肠道生物学屏障重要指标，这就为MODS时肠道生物学屏障功能受损提供了直接证据。

6 激素及其他生物活性调节物水平失衡

机体的正常活动有赖于一部分小分子物质如各种激素和氨基酸，因此，当机体发生病变时，此类物质的含量与分布也会发生一定变化。王兴邦［8］总结出严重ACVD后机体处于应激状态，交感神经兴奋，植物神经调节功能紊乱，机体出现应激激素如去甲肾上腺素、肾上腺素、儿茶酚胺、肾上腺皮质激素的异常分泌，导致重要脏器的毛细血管遭到破坏，导致缺血缺氧和内环境紊乱，加速各个器官衰竭的发生。此外李晓先也认为，当机体机体处于某些应激状态时会使一些激素或者小分子物质的含量发生变化，如支链氨基酸/芳香族氨基酸的比值降低，胰岛素/胰高血糖素比值降低，同时增多的芳香族氨基酸和含硫氨基酸可在外周和中枢形成价介值，出现血流动力学改变，导致各个器官功能不全［15］。另有资料显示，脑组织发生急性病变后，脑细胞内外的众多生物活性调节物如CO、血小板激活因子、兴奋性氨基酸（谷氨酸）等各种神经肽等含量发生异常变化，病理性过度激活，产生神经毒性，最后导致各脏器功能出现障碍，甚至发生功能衰竭［16-18］。

7 内毒素血症

如今内毒素被认为是MODS发生的一大原因，其可以活化体液径路和活化细胞径路，继而诱发全身炎症反应，最终导致本病的发生。上述几个因素既可以独立发作用，又可联合起来重叠发挥致病作用。而CD14作为内毒素的受体，可以直接反映内毒素在本病中的量的变化，因而其基因CD14mRNA则具有同样的意义。国内外学者的研究提出，LBP/CD14系统可以介导肠源性内毒素刺激机体产生，并释放细胞因子等炎症性介质，此类介质在创伤后MODS中发挥了重要作用，这在实验室动物研究和临床患者治疗中均得到了验证［19-20］。田晶等在临床病历研究中发现各组脑血管病患者发病72 h内血清CD14mRNA较对照组有显著增高，并且升高的程度与病情的严重程度重而呈正相关性，脑血管病引发MODS组患者明显高于单纯脑血管病组［21］。由此可见，CD14mRNA的含量会因着病情的发展变化而呈动态演变过程，表明CD14mRNA可能参与了脑血管病并发MODS的病理生理过程。

8 感 染

在ACVD并发MODS的患者中，感染的作用也不可小看。张军提出感染是引起ACVD并发MODS的主要原因，在MODS中70%是由脓毒血症引起，虽然有些患者并没有表现出典型的脓毒血症，病体内也无明显感染灶发现，但可能有肠源性内毒素血症存在，肠黏膜屏障功能减弱时，肠道内的细菌及内毒素会穿过肠壁，经由门静脉进入循环系统而使机体呈脓毒血症表现。全身感染固然严重，但局部感染也不可忽略。ACVD可引起意识障碍，患者昏迷时会出现咳嗽减少导致呼吸道的分泌物不能及时外排，倒行吸入肺组织内而引起感染［22］。肖玉凤研究显示在急性脑血管病发生多器官衰竭的主要因素之中，肺部感染占有很重要的位置，患病患者自身基础状态差，免疫力又较常人低下，病情恶化后，有些患者明显出现意识模糊、昏迷、呼吸不畅、高热、肺部散在啰音等症状，最终引发呼衰而死亡。除肺部感染外，仍有一些感染会加重病情，如尿路感染、褥疮、坠积性肺炎等，此类感染均有极大的可能引起相应器官的衰竭［23］。

9 医源性处理不当

大部分人都认为MODS都是继发于ACVD，但是在同意的基础上认为也不能忽略医源性原因造成的MODS。魏锋等提出因临床治疗方式不够严谨，或者用药物不当造成患者体内电解质紊乱也可以引起MODS，急脑血管病患者在病情进展期间多发呕吐、腹泻等可引起钾、钠失衡，而为了防止脑水肿时应用的大量脱水剂，如果补钾、补钠又不及时可加重电解质失衡［24］。而多数患者合并高血压以及常规应用抗生素和甘露醇常诱发肾功能衰竭，上述原因引起一个或几个器官衰竭，会引起连锁反应，导致MOF的发生［25］。李晓贤临床观察的60例患者中有20例出现低血Na+和低血K+，进一步佐证了此原因［26］。

10 结 语

人体是一个整体，各个器官与神经更是相互作用密不可分，因此上述ACVD引起MODS的发生机制可能并不是单独发生的，他们或者是环环相扣的连锁反应，或者是同时发生。当大脑中枢受到损伤并出现充血水肿等现象时，其支配的相应器官的功能肯定会受到一定程度的损伤，同时各个脏器相互影响，如心排血量不足致使各个脏器充血量不足，患者昏迷并呼吸障碍时可以造成低氧血症加重病情，胃肠道得不到足够的能量与氧含量，黏膜屏障免疫防病作用降低，血液中出现大量地内毒素和细菌并引发全身反应，激素等小分子平衡物质失衡，最终引发MODS。

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