中药治疗急性痛风性关节炎的作用机理研究概况*

徐 伟 孙维峰

（1.广州军区广州总医院，广东 广州 510010；2.广州中医药大学，广东 广州 510405）

痛风性关节炎急性发作期以发作急骤，疼痛剧烈为主要特点。近年来随着国人膳食结构的改变，痛风的患病率明显上升，且呈年轻化趋势，西药治疗虽有明显疗效，但胃肠道反应、肾功能损害等副作用大，中药治疗痛风性关节炎疗效确切、副反应小，但作用机制尚不明确。随着对中医药研究的进展，越来越多的研究从炎性细胞因子、疼痛介质及各种信号通路方面对中药的作用机制进行了实验研究，现将近年来的相关实验研究概述如下。

1 抑制疼痛介质的产生

急性痛风性关节炎由尿酸钠晶体在局部沉积导致急性炎性改变，疼痛是急性痛风性关节炎的最重要表现。致痛的介质主要包括花生四烯酸（AA）、前列腺素（PG）、 前列环素（PGI2）及白三烯（LT）等。 研究认为尿酸钠晶体被白细胞及巨噬细胞吞噬，释放AA，AA则通过环氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）两条途径生成PG及LT。贺卫和等用痛风颗粒治疗尿酸钠诱导的急性痛风性关节炎模型大鼠，大鼠关节肿胀明显好转，关节周围组织和血浆PGE2含量下降，表明其作用机制可能是抑制了PGE2的分泌［1］。叶红芳等实验表明四妙合萆薢渗湿汤能减轻尿酸钠结晶所致急性痛风性关节炎关节肿胀度，降低关节局部PGE2水平［2］。邓家刚等、黄敬群等对中药提取物进行了研究，发现中药提取物在治疗痛风关节炎中具有抑制大鼠PGE2的作用，并且大鼠关节肿胀得以改善，说明中药对PGE2的抑制作用是其治疗痛风性关节炎的机制之一［3-4］。

磷脂酶（PLA2）水解糖磷脂产生 AA，6-κ-PGF1α是PGE2、前列环素（PGI2）的重要代谢产物，所以 PLA2和6-κ-PGF1α也被认为是局部炎症的重要介质。王文娟等通过家兔膝关节急性痛风性关节炎模型研究，发现当归拈痛丸组与模型组比较能使6-κ-PGF1α显著降低，说明对PGI2的抑制作用是其治疗痛风性关节炎的机理［5］。张荒生等应用痛风颗粒对痛风性关节炎大鼠进行研究，结果表明大鼠踝关节肿胀明显改善，血清LP-PLA2值显著降低，提示中药的抗炎作用可能与抑制磷脂酶有关［6］。COX是合成致痛介质前列腺素的重要限速酶，在急性炎症中起着极为重要的作用，该酶存在COX-1和COX-2两种异构体，其中COX-2是前列腺素合成的主要同工酶。朴成玉等研究了中药丹溪痛风胶囊对大鼠滑膜组织COX-2蛋白表达的影响，显示该药能够明显抑制大鼠滑膜组织COX-2的表达，进而降低炎性反应［7］。周敏等也观察了痹清胶囊对急性痛风性关节炎大鼠COX-2表达的影响，认为痹清胶囊的作用机制与抑制大鼠踝关节COX-2的表达有关［8］。

2 抑制神经递质

单胺类神经递质既是一种神经递质，又有直接致痛的作用。主要单胺类神经递质包括五羟色胺 （5-HT）、多巴胺（DA）。在外周血中，这些神经递质均是致痛因子，通过刺激感觉神经末梢而产生疼痛，也可以通过第二信使作用于局部细胞。李会芳等研究显示藏药桑当具有提高中枢5-HT、DA含量和降低外周5-HT、DA含量的作用，认为该藏药抗痛风作用机理与其调节体内单胺类神经递质水平有关［9］。金红兰等通过研究复方白虎加桂枝汤干预痛风关节炎大鼠模型，发现模型大鼠关节及周围组织炎症病理学改善，炎症组织中K+含量下降，提示中药可能有抑制5-HT合成和释放的作用［10］。

3 抑制促炎因子和趋化因子

尿酸钠晶体沉积在关节及周围组织，作用于关节内的中性粒细胞、单核/巨噬细胞、滑膜细胞等，释放多种促炎细胞因子和趋化因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，诱导大量的中性粒细胞募集到关节腔，产生严重的炎症反应。IL-1、IL-6、TNF-α和IL-8被认为是引起器官炎症的重要促炎因子和趋化因子，同时也是机体免疫紊乱时炎性介质级联反应中的核心因子，这些促炎因子和趋化因子是痛风发病的重要环节，也是目前研究最多的环节。于泓、沈维增等发现中药能改善急性痛风性关节炎大鼠的关节炎症，降低血清或组织局部的TNF-α、IL-1β水平，与模型组比较有显著性差异，推测降低血清或组织局部TNF-α、IL-1β水平是中药治疗痛风性关节炎的机理之一［11-12］。刘军仕等用兔急性痛风性关节炎实验表明白艾痛风灵在降低IL-1β、IL-8水平方面较秋水仙碱显著［13］。李欣等研究显示上中下通用痛风汤能有效改善急性痛风性关节炎症状，其作用机制可能与降低大鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α的含量有关［14］。李宝龙等研究发现丹溪痛风加减方能有效减少兔关节液炎细胞浸润，减轻关节及软组织水肿和变性，与病理改变一致的是兔关节液TNF-α、PGE2、IL-1β、IL-8 显著降低，认为其作用机制可能与降低 TNF-α、PGE2、IL-1β、IL-8 水平有关［15］。

4 抑制细胞黏附分子

炎症反应中，细胞与细胞之间的接触，炎症细胞的黏附、浸润、跨膜移动等过程需要细胞黏附分子（ICAM）-1、血管细胞黏附分子（VCAM）-1 的参与，因此作用于细胞黏附分子是中药作用的又一重要途径。王仁嫒等的大鼠实验认为藏药桑当能降低大鼠滑膜组织中ICAM-1的表达，可能是其治疗痛风性关节炎的作用机制之一［16］。张荣华等发现动物模型组关节软组织VCAM-1水平明显升高，而痛风灵方组VCAM-l的表达显著降低，表明痛风灵方可通过抑制VCAM-1的表达抑制急性痛风性关节炎炎症的发生［17］。周敏等在对痹清胶囊的研究中，也发现中药明显下调大鼠痛风性关节炎滑膜组织中VCAM-1表达，表明对VCAM-1的影响可能是中药痹清胶囊的作用机制［18］。王斌等研究认为虎杖提取物可显著减少大鼠滑膜组织中ICAM-1蛋白的表达，提示虎杖提取物抗炎机理可能与抑 ICAM-1 的表达有关［19］。

5 抑制Toll样受体及其信号通路

Toll样受体（TLRs）是模式识别受体的一种，细胞表面的TLRs可识别尿酸钠晶体，通过信号传递激活细胞产生一系列的炎性因子，介导后续的炎症反应，尤其在IL-1β产生和活化过程中发挥作用，MyD88是TLRs信号通路的重要衔接蛋白，在TLRs激活后的信号传导中发挥重要作用［20］。姚红等通过研究IL-1β、IL-1R、MyD88的表达水平，认为祛湿除痹中药可通过阻断IL-1R-MyD88信号通路来减轻急性痛风性关节炎模型大鼠炎症反应［21］。李扬等认为威柏膏外敷有效，其作用机制与降低了滑膜组织中TLR-4的表达有关［22］。

6 抑制核转录因子

核转录因子（NF-κB p65）又称前炎症递质转录因子，是细胞胞质内一种重要的核转录蛋白，其活化后能启动和调节多种与炎症反应有关的炎症因子、黏附分子等的表达，抑制NF-κB p65的活化是控制炎症性疾病发生的机制之一［23］。Ma Y等研究发现鸡矢藤提取物治疗组与模型组比较能显著抑制NF-κB的生物活性，从而抑制大鼠的炎症反应［24］。单玮等观察了三妙丸类方各药物对大鼠滑膜组织的NF-κB p65的影响，提示三妙丸类方通过下调NF-κB p65蛋白表达，减轻急性痛风性关节炎大鼠关节的炎症反应［25］。

7 提高抑炎因子

除了从致痛、致炎因子研究中药的作用机理，还有不少研究从抑炎因子方面对中药作用机理进行了研究。其中热休克蛋白70（HSP70）是研究较多的一种抑炎因子。研究表明，HSP70可抑制NF-κB的激活，抑制IL-1、TNF-α 等炎症因子的表达［26］，在应激情况下对机体起保护作用。接红宇等的研究发现中药复方痛风宁治疗后急性痛风性关节炎大鼠滑膜组织热休克蛋白HSP70呈高表达，而急性痛风性关节炎的炎症反应减轻，说明提高HSP70的表达可能有效控制痛风的炎性症状［27］。 转化生长因子 β（TGF-β）是一种重要的抑炎细胞因子，在急性炎症过程中可以阻断内皮细胞激活、抑制白细胞的黏附和聚集，并减少促炎因子生成［28］。张永锋等从TGF-β着手研究中药悉通颗粒的作用机制，发现中药治疗组显著增加大鼠关节软组织TGF-β1及TGF-βR1的表达，提示悉通颗粒治疗痛风性关节炎的机制可能与提高 TGF-β1及 TGF-βR1的表达有关［29］。

8 结 语

中药治疗急性痛风性关节炎有确切疗效，其机理研究也已从致炎因子、抑炎因子、信号通路等多个方面进行了探讨和阐释，但中药成分复杂，其作用的层次、具体靶点尚不清楚，虽然研究深入到分子、蛋白水平，但无论是临床还是动物模型研究大都停留在药物作用后的简单观察，尚不能完全准确地评价抗痛风中药的作用和作用机制。无论是中药复方和中药提取物研究都还无法对中药的作用靶点有较为准确的定位，使临床推广缺乏强有力的机理研究支撑，因此中药治疗痛风的机制研究还急待于深入和完善，以利于推广和发掘针对痛风有良好疗效的中药。

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