左氧氟沙星的不良反应

2014-01-24秦冬颖

中国药业 2014年9期

秦冬颖，林琳

(北京交通大学医院，北京 100044)

左氧氟沙星为喹诺酮类抗菌药物，为氧氟沙星的左旋体，其主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶Ⅱ)的活性，阻碍细菌DNA的复制。左氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，主要用于治疗包括厌氧菌在内的革兰阳性菌及革兰阴性菌引起的感染。随着临床的广泛使用，其不良反应报道也日趋增多，除了常见胃肠道不良反应如恶心、呕吐、腹胀、食欲不振、腹痛等外，新的不良反应也时有报道。现将近年来文献报道的左氧氟沙星不良反应综述如下。

1 神经系统反应

1．1 精神异常[1]

患者，男，63岁，反复咳嗽、咳痰、憋喘50余年，加重12 d，以慢性喘息型支气管炎急性发作收入院。入院体格检查体温(T)36．2 ℃，脉搏(P)96 次 /分，血压(BP)150/75 mmHg。遵医嘱给予左氧氟沙星0．2 g静脉滴注，每12小时1次，葡萄糖注射液250 mL、氨茶碱 0．25 g、地塞米松 10 mg静脉滴注，每日 1次。用药3 d后，患者出现烦躁、兴奋、胡言乱语、幻听。神经系统查体及颅脑CT检查未见阳性体征，患者喘息症状不明显，急查血气分析排除肺性脑病，考虑为左氧氟沙星过敏所致。停用左氧氟沙星1 d后，精神异常症状逐渐消失。

1．2 谵妄[2]

患者，男，26岁，主因发热、头痛，伴咳嗽、咳痰3 d，于2005年9月24日14:20入院。来院前1 d晚19:00左右曾自服复方磺胺甲唑2片及草珊瑚含片2片。既往体健，无神经精神系统疾病史、否认神经精神系统疾病家族史，入院体格检查T 39．7℃，P 102次/分，呼吸(R)21次/分，BP 110/70 mmHg;神志清楚，精神差，全身无皮疹，浅表淋巴结不肿大，咽部充血，双侧扁桃体无红肿，右上肺闻及湿罗音。血常规示白细胞(WBC)21．9×109/L，中性粒细胞(N)0．94，红细胞(RBC)4．64 ×1012/L，血红蛋白(Hb)146 g/L，血小板(PLT)394×109/L;尿常规检查正常;胸片提示右上叶肺炎。给予盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0．3 g，每日2次静脉滴注;阿奇霉素分散片0．25 g，每日1次，首剂加倍口服;热炎宁颗粒1袋，每日3次，口服。入院1 h后即开始使用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液治疗。治疗3 d后，患者出现行为异常，表现为失眠、短暂的言语混乱。因当时患者T 38．9℃，误认为是发热所致，未予重视。第4日午后T 37．6℃，第5日体温正常。但当日22:00左右，患者极度兴奋，大声朗读电视剧台词，脱光衣服，辱骂父母，手舞足蹈，用手机不停地拍照，即予地西泮5 mg口服，兴奋症状有所减轻，但彻夜未眠。次日停用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液及阿奇霉素、热炎宁，给予5%葡萄糖氯化钠注射液500 mL+维生素C静脉滴注，再次给予地西泮5 mg口服，精神异常症状逐渐好转，但表现出言语缓慢，不能正确回答问题，后进入嗜睡状态;停药24 h后，行为恢复正常。追问病史，患者既往上呼吸道感染曾2次应用阿奇霉素，1年前曾口服热炎宁，均未出现上述反应，临床考虑严重精神异常为盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液所致。鉴于患者肺炎尚未痊愈，故继续服用阿奇霉素0．25 g、每日1次;热炎宁2袋、每日2次，共2 d，体温持续正常出院。电话随访患者出院后行为如常。

1．3 癫痫样发作[3]

患者，女，34岁，主因低热伴全身肌肉酸痛2 d，于2007年6月28日20:00就诊。患者2 d前因工作劳累出现低热(T 37．8℃)，伴肌肉酸痛，小便黄，排尿烧灼感。否认头痛、咳嗽、流涕及咽痛等不适，无腹痛、腹泻。既往体健，否认食物及药物过敏史。入院体格检查 T 37．3 ℃ ，P 78 次 /分，R 17 次 /分，BP 110/75 mmHg，神清，精神差，心肺腹听诊未及异常。血常规示WBC 4．14×109/L，中性细胞比率(NE%)79．40% ，Hb 12．21 g/dL，PLT 77 ×109/L;尿常规示尿潜血(BLD)(±)，尿胆原(URO)(±)，尿白细胞(LEU)(++)，WBC 60．50/μL，上皮细胞(EC)34．40/μL。诊断为泌尿系感染，给予甲磺酸左氧氟沙星注射液0．4 g及替硝唑注射液0．8 g静脉滴注。当输入左氧氟沙星40 min(约50 mL)时患者突然出现不自主摇头，双眼睑震颤，眼球下翻，四肢轻微抽搐，双手尤甚，当时神志清楚，呼之能应，对答切题，反应略迟钝，口唇紫绀，呼吸急促，喜叹息，双肺可闻及吸气末细小湿罗音。心电监护示 P 82次/分，R 21次/分，BP 102/75 mmHg。急停止左氧氟沙星输入，以0．9%氯化钠注射液100 mL快速静脉滴注，地塞米松10 mg入壶，异丙嗪25 mg肌肉注射，继以5%葡萄糖氯化钠注射液250 mL+维生素 C 2．0 g+维生素B60．2 g静脉滴注，替硝唑组未输。10 min后摇头症状基本停止，仍有双手及双眼睑震颤，呼吸均匀，否认胸闷，气短，咳嗽，肌肉疼痛，30 min后上症消失，患者小便1次，排尿约300 mL，安静入睡。考虑存在再次发作的可能，建议患者夜晚急诊留观，23:00测生命体征平稳，次日更换治疗方案。

1．4 手足麻木[4]

患者，女，67岁，因反复咳嗽1月，于2005年12月28日来院就诊。入院体格检查BP 130/70 mmHg，P 75次/分，双肺呼吸音增粗，未闻及干湿罗音，心律齐，双下肢无水肿。X线胸片提示肺纹理增粗，两肺无明显活动性病灶。确诊为支气管炎，给予左氧氟沙星片0．2 g口服，每日2次;酮替芬片1 mg口服，每日2次。患者于18:00先服用酮替酚片，20:00服用左氧氟沙星片，约40 min后出现手、足、舌麻木，此感觉一直延续至卧床休息，第2天晨起时症状消失。次日来院复诊，考虑可能为左氧氟沙星引起的神经系统不良反应，停用左氧氟沙星片，改用口服阿奇霉素分散片，未再见不良反应发生。

2 血液系统反应

2．1 急性溶血[5]

患者，男，56岁，因咳嗽10余天，酱油色尿1 h，于2005年7月31日入院。10余天前，患者因受凉后咳嗽，咳白色黏液痰，无畏寒、发热、咯血、胸痛、喘息、气促等，自服“罗红霉素”效果不佳，于入院前2 h自行输注“左氧氟沙星0．3 g”(输液时间约30 min)后约10 min出现恶心、上腹不适，解酱油色小便1次，约150 mL，无畏寒、发热、腰痛、黄疸、呕吐、腹泻、尿频、尿急、尿痛等。既往无特殊病史。入院体格检查 T 36．5℃，P 65次/分，R 22次/分，BP 128/80 mmHg，双肺呼吸音清晰，无湿罗音及哮鸣音。助检查示WBC 8．3 ×109/L，Hb 143 g/L，PLT 101 ×109/L，N 68．3%，网织红细胞(RET)2%;尿胆红素(BIL)(++)，URO(+++)，酮体(KET)(++)，pH 为 5，隐血、蛋白阴性;尿素氮(BUN)6．67 mmoL/L，血肌酐(CREA)108．4 μmoL/L;肝功能示丙氨酸氨基转移酶(ALT)36 U/L，天门冬酸氨基转移酶(AST)57 U/L，总蛋白(TP)74．9 g/L，白蛋白(ALB)42．1 g/L，总胆红素(TBIL)22．8 μmol/L，直接胆红素(DBIL)7．2 μmol/L，谷氨酰转肽酶(GGT)39．0 U/L，胱抑素 C 0．9 mg/L。入院诊断急性溶血，立即予5%碳酸氢钠静脉滴注、地塞米松静脉注射等保肾治疗，观察尿量变化。3 h后尿颜色变浅，1 d后尿液分析胆红素、尿胆原、酮体均阴性，pH=6，隐血、蛋白阴性，红细胞0～1个/(高倍视野)HP，血液分析网织红细胞0．8%，尿量正常，复查BUN、CREA正常。继续原治疗方案治疗4 d，复查尿液分析、肾功能、肝功能、血液分析、胱抑素C均无异常，出院。

2．2 血小板减少性紫癜[6]

患者，女，21岁，因流涕、鼻塞、咽痛、全身不适伴发热1 d就诊。门诊以“上呼吸道感染”给予左氧氟沙星注射液0．2 g静脉滴注，每日2次，治疗1 d后症状无缓解，全身肌肉酸痛，皮肤出现红色皮疹，以双下肢及臀部明显，伴全身瘙痒，遂以“急性药物过敏”收住院。入院体格检查T 37．7℃，P 98次/分;精神差，痛苦面容;双侧扁桃体肿大，咽充血;全身布满2～6 mm大小不等皮疹，或融合成片，紫红色，略高出皮肤，压之褪色，皮肤温度高，有痒感;浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音粗，余无异常发现。辅助检查示WBC 1．93 ×109/L，N 0．885，淋巴细胞(L)0．088，单核细胞(M)0．027，Hb 171 g/L，PLT 96×109/L;尿 RBC 3～4 个 /HP，尿蛋白(++)，尿胆原(±)。诊断为血小板减小性紫癜，给予维生素C、维生素B6、扑尔敏、钙片、甲氰咪胍、地塞米松等抗过敏、营养及对症治疗3周，皮疹消退，复查血常规正常，后给予激素、免疫抑制剂及中药治疗2个月，尿蛋白(±)，痊愈出院。随访2个月未再复发。

3 消化系统反应

3．1 暴发性肝功能衰竭[7]

患者，女，68岁，因胸闷、气促半个月，加重伴夜间不能平卧2d，于2004年4月8日收入院。既往有高血压史4年，症状性精神病史2年，表现为抑郁、失眠，较长时间服用奋乃静片(6 mg/d)。无肝炎接触史及药物过敏史。入院体格检查T 36．2℃，P 102次/分，R 26次/分，BP 180/80 mmHg;双肺呼吸音稍粗，双下肺可闻及少许湿罗音，心界稍向左下扩大，HR 116次/分，房颤律，无杂音。实验室及辅助检查血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂及心肌酶谱均正常，血钾(2．78 mmol/L)降低;胸片示双下肺部感染;心电图示心肌缺血、房颤;心脏彩超提示左室扩大，左室舒张功能减退;腹部B超示肝、胆、脾、胰腺未见异常。入院诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、左心室扩大、心房纤颤、心功能Ⅳ级、高血压病、双下肺感染”，给予地高辛强心，安体舒通、速尿片利尿，卡托普利降压，欣康扩管，头孢西丁抗感染及营养心肌等支持疗法。1周后心血管疾病明显好转，食欲好，精神渐恢复。4月15日，患者咳嗽、咳痰较多，双肺可闻及大量湿罗音，即予左氧氟沙星针0．4 g/d静脉滴注，以加强抗感染。用该药至第5天，患者面部及全身出现红色斑丘疹，稍痒，伴有低热及恶心呕吐。经皮肤科会诊，考虑为左氧氟沙星过敏，即停用该药，并用维丁胶性钙、西替利嗪等抗过敏治疗，皮疹渐退，但出现皮肤巩膜黄染，并进行性加重，伴皮肤瘙痒和尿黄。4月24日，复查肝肾功能示 ALT 144 U/L，AST 149 U/L，GGT 764 U/L，碱性磷酸酶(ALP)660 U/L，TBIL 289．2 μmol/L，DBIL 220．0 μmol/L，BUN 5．22 mmol/L，CREA 177．9 μmol/L，经消化内科会诊诊断为药物性肝病(DILD)，予以转科治疗。

患者转入消化内科后皮肤巩膜重度黄染，伴奇痒，食欲减退，尿少色黄如浓茶样。查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV－DNA)、甲型肝炎病毒抗体(anti－HAV)、丙型肝炎病毒抗体(anti－HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、庚型肝炎病毒(HGV)均为阴性，自身免疫性肝炎三项阴性。彩色多普勒B超及腹部CT均提示肝、胆、脾、胰腺未见异常，肝内外胆管无扩张。立即停用上述所有药物，给予还原型谷胱甘肽、复方甘草甜素、激素、思美泰等保肝退黄及营养支持治疗，但疗效欠佳。黄疸日益加重，伴厌食，精神萎靡，白天嗜睡，夜间尖叫，躁动不安。5月25日复查肝肾功能示 ALT 368 U/L，AST 219 U/L，GGT 2770 U/L，ALP 939 U/L，TBIL 525．3 μmol/L，DBIL 347．2 μmol/L，凝血四项轻度异常。考虑为DILD引起暴发性肝功能衰竭，多次动员患者做血浆置换或血液灌流，以清除体内过多的胆红素及毒物，但患者家属拒绝。5月27日自动出院，在家中死亡。

3．2 严重腹泻、休克[8]

患者，女，37岁，因咽痛、发热、纳差1 d，于2008年6月19日就诊。自发病开始未服用任何药物，且进食很少。既往无药物过敏史，但口服头孢类抗菌药物时易腹泻。体格检查示T 37．8℃，余无异常。查血常规示WBC 10×109/L，尿常规、胸片检查均正常。诊断为急性上呼吸道感染，给予盐酸左氧氟沙星注射液100mL，每日2次，静脉滴注;利巴韦林400 mg加入0．9%氯化钠注射液250 mL，每日1次，静脉滴注。静脉滴注3 h后，患者开始出现腹部不适，腹部阵痛，腹泻，大便呈水样，几乎每20分钟1次，连续7次，感到头昏、口干、恶心、乏力、出虚汗。门诊急诊体格检查，面色苍白，精神差，乏力，皮肤湿润，口唇干，T 37℃，P 90次/分，R 20次/分，BP 73/53 mmHg;心肺听诊无特殊，腹部听诊肠鸣音稍强，腹部平软，全腹无压痛及反跳痛;四肢病理反射未引出。心电图大致正常。诊断为药物性腹泻，休克。立即给予10%氯化钾注射液10 mL加入葡萄糖氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，每日1次;维生素C注射液2 g加入葡萄糖氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，每日1次，滴速为50滴/分，口服蒙脱石散6 g，2 h后腹部不适减轻，止泻。

4 泌尿系统反应

4．1 肾功能损害[9]

患者，男，54岁，因胃脘胀痛反复发作2年，加重1月余，于2003年5月28日入院。入院体格检查 T 36．2℃，P 104次/分，R 24次/分，BP 100/60 mmHg;体形消瘦，营养差，精神不振，腹平软，肝脾无肿大，双下肢无水肿。血常规示WBC 8．4×109/L，N 0．873;肾功能示 BUN 7．94 mmol/L，尿肌酐(Cr)129．0 μmol/L;胃镜检查示慢性萎缩性胃炎;B超示左侧附睾炎。2003年6月6日给予左氧氟沙星0．2 g，每日2次，静脉滴注抗感染治疗。4 d后，患者出现乏力、精神萎靡等症状。分别于6月10日和16日复查肾功能示 BUN 7．61 mmol/L，Cr 159．3 μmol/L;BUN 8．22 mmol/L，Cr 153．4 μmol/L。因考虑左氧氟沙星引起的暂时性改变而未给予重视，继续用药，2周后患者全身乏力加重并伴有头晕。6月27日复查肾功能示 BUN 10．38 mmol/L，Cr 136．2 μmol/L，停药观察。7 月 9 日复查肾功能示 BUN 8．05 mmol/L，Cr 121．8 μmol/L，患者出院。而后患者继续服用中药汤剂治疗，以恢复肾功能。8月13日复查肾功能示 BUN 8．89 mmol/L，Cr 135．3 μmol/L;12 月 23 日复查肾功能示 BUN 8．08 mmol/L，Cr 137．6 μmol/L，停药。2004 年3 月 10 日复查肾功能示 BUN 12．53 mmol/L，Cr 151．0 μmol/L;三维彩超示双肾弥漫性损害。2004年4月26日再次入院，肾功能检查示 BUN 9．99 mmol/L，Cr 161．00 μmol/L。28 日复查肾功能示 Cr 177．00 μmol/L，内生肌酐清除率(CCr)32．7 mL/min。2004 年6月30日经北京协和医院检查，肾功能示 BUN 5 mmol/L，Cr 67．43 μmol/L，诊断为慢性肾功能不全(药物性?)。

4．2 痛风[10]

患者，男，65岁，主因右下踝部红肿伴剧烈疼痛6 h，于2005年4月20日8时收入院。患者于发病前1周因间断咳嗽，不发热，近3 d口服左氧氟沙星0．2 g，每日3次，6 h前于睡眠中忽然感到右下踝关节处剧烈疾痛难忍，辗转不安。口服阿司匹林0．5 g无效而就诊，既往无外伤史，无糖尿病及其他阳性病史，无高尿酸血症或痛风史。体格检查耳轮及全身皮肤关节未发现痛风石，右踝部以关节为中心明显红肿热，关节处明显压痛，近日来饮食及二便正常。血常规示 WBC 7．3×10/L;尿常规示尿 pH 6．5，酮体阴性，尿糖、尿蛋白阴性，BUN 11．2 mmol/L，Cr 103 mmol/L，尿酸512 mmol/L;X线检查示患处关节无异常。诊断为急性继发性痛风性关节炎，立即给予秋水仙碱0．5 mg，每3小时1次，口服，服药2次后关节疼痛立即消失，同时低蛋白饮食，补充液体，患者尿量增加，红肿消退，复查血尿酸为322 mmol/L。1周后遂痊愈出院，1月后复查血尿酸正常。

5 其他反应

5．1 低血糖昏迷[11]

患者，男，73岁，因腹泻1周，发热5 d，于2000年2月28日入院。既往有20年2型糖尿病史。近2年糖尿病饮食控制治疗，未用降糖药物，空腹血糖基本正常。体格检查神志清醒，无脱水症，心肺腹部体检无异常;空腹血糖7．77 mmol/L，尿糖阴性，酮体阴性;粪常规示黏液粪，WBC 70～80/HP，RBC 3～4/HP;血、尿常规均正常;粪培养有少量葡萄球菌生长;肝肾功能正常。入院诊断为细菌性肠炎、2型糖尿病。治疗用甲磺酸左氧氟沙星注射液0．2 g静脉滴注、每日2次，并辅以双八面体蒙脱石、DL－盐酸肉毒碱、维生素B6口服，8．5%乐凡命注射液、30%脂肪乳静脉滴注、每日1次，对症、支持治疗，治疗6 d后腹泻缓解，停用对症、支持治疗药物。为巩固疗效，继续用甲磺酸左氧氟沙星治疗，第10天 7:30，患者突然神志不清，BP 120/60 mmHg，HR 62次 /分，R 24次/分，双瞳孔等大等圆，生理反射消失，病理反射未引出。急查末梢血微量血糖(FBG)为1．1 mmol/L，同时测空腹血糖0．77 mmol/L，诊断低血糖昏迷，立即给予25%葡萄糖注射液40 mL静脉注射和10%葡萄糖注射液750 mL静脉滴注维持，8:15患者恢复正常，FBG 10．3 mmol/L，停用甲磺酸左氧氟沙星。随后3 d，多次监测空腹血糖及FBG均在7～10．5 mmol/L，患者神志清楚，病情趋稳定。

5．2 耳鸣、听力下降[12]

患者，女，28岁，因“尿频、尿急1周”而就诊。1周前无明显诱因下出现尿频、尿急，无发热、腰酸，无乏力。近6个月来每天使用减肥药物及机械震荡法减肥，未见疗效。近来有失眠，纳差。否认有结核等传染病史，家族史(－)。体格检查精神好，肥胖，面色正常，余无异常。血常规示 WBC 6．3 ×109/L，RBC 4．54 ×1012/L，红细胞压积(HCT)40．0% ，PLT 234 ×109/L，N 67．9，L 25．8，M 6．3。尿常规示 BLD(+)，WBC(+)。肝功能示 ALT 33 U/L，AST 30 U/L，肌酸激酶(CK－MB)同工酶15 IU/L，总胆汁酸(TBA)15 μmol/L，HBsAg 阴性，总蛋白(TP)79．3 g/L，白蛋白(ALB)51．0 g/L，球蛋白(GLB)28．3 g/L，ALB/GLB 1．8，ALP 63 IU/L。诊断为急性尿路感染，给予左氧氟沙星片0．1 g，每日2次，口服。口服2次后即出现耳鸣、听力下降，任氏试验(Rinne'Test)阳性，气、骨传导均缩短。停用药物3 d后好转，1周后听力恢复如常，Rinne's Test正常。

5．3 黏膜水肿[13]

患者，女，28岁，因子宫附件炎于2005年8月4日就诊，无药物过敏史。给予盐酸左氧氟沙星注射液0．3 g稀释于5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，滴速很慢。静脉滴入约50 mL溶液时感觉唇部不适，约滴入200 mL溶液时感到唇部不适加重，发现唇部已起疱，立即停止输液。体格检查T 37℃，P 85次/分，R 20次/分，BP 105/65 mmHg，口唇和会阴、阴唇黏膜水肿明显，有水疱，初步诊断为药物过敏。给予5%葡萄糖氯化钠注射液500 mL+维生素C 3．0 g+维生素B60．2 g和5%葡萄糖注射液500 mL+地塞米松10 mg静脉滴注，以加快盐酸左氧氟沙星注射液的排泄，改善过敏症状，2 h后症状未好转，建议并征得患者同意，转上级医院治疗。

5．4 跟腱周围炎[14]

患者，女，45岁，于2007年8月因咳嗽、咳黄痰、发热就诊，诊断为肺炎。给予菌必治、左氧氟沙星0．4 g，每日1次，静脉滴注，第3天出现左足跟后疼痛，足部X线摄片未见异常，疼痛以左足跟腱附着处明显，有压痛，行走时加重，考虑为跟腱周围炎，停左氧氟沙星，卧床，制动，继续给予菌必治、阿奇霉素治疗，疼痛渐减轻，2周后完全缓解。2008年1月，因咳嗽、发热于附近诊所给予左氧氟沙星0．4 g，每日1次，静脉滴注，第2天再次出现左足跟痛，X线摄片仍未见异常，停用后给予封闭治疗，疼痛缓解。

6 结语

随着临床应用人数的不断增加和应用范围的不断增大，左氧氟沙星的不良反应病例报告数量也日趋增多，且不良反应类型及临床表现呈多样性，除了一些常见的不良反应如恶心、呕吐、腹胀、食欲不振、腹痛等症状外，近年来在神经系统、血液系统、消化系统还有一些其他如低血糖昏迷、耳鸣、听力下降、黏膜水肿、跟腱周围炎等不良反应的报道。这些不良反应的发生可能与给药剂量、用法用量、患者的个体差异等有关，且静脉滴注相对口服给药更易引起药品不良反应[15]。故临床医师在使用左氧氟沙星时应严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》和药品说明书规定用药，并遵循对喹诺酮类药物过敏者、癫痫患者、妊娠及哺乳期妇女、18岁以下患者禁用，对肾功能减退者、老年患者、中枢神经系统患者及有癫痫史患者应慎用，或在严格监护下使用的原则。左氧氟沙星口服的生物利用度接近100%，无论口服或静脉滴注，组织和体液内药物浓度与血浆相同[16]。因此除了不能口服的患者，临床医师应尽量选择口服给药，避免静脉用药，以减少不良反应发生率，用药过程中还应密切观察用药后情况，发现异常，及时停药，避免不良反应的发生。临床医师和药师应重视不良反应病例特别是罕见病例的报道，以共同保障患者的用药安全。

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