精神分裂症伴发代谢综合征的防治研究进展

梅力 易正辉

·综述·

精神分裂症伴发代谢综合征的防治研究进展

梅力＊易正辉＊

精神分裂症 代谢综合征 预防治疗

近年来，精神分裂症合并代谢综合征的现象已引起人们广泛关注。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一种多代谢紊乱的复杂疾病，是中心性肥胖（腹型肥胖）、高血糖、高血压以及血脂异常（包括甘油三酯升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低）等聚集发病的临床综合征，这些症状都与胰岛素抵抗有关，是心脑血管疾病和糖尿病的重要危险因素。定义MS是为了发现那些具有发生心血管疾病和2型糖尿病高危因素的患者。

最近Meta分析显示，精神分裂症患者MS的总患病率为32.5%，不同定义、治疗环境（住院或门诊）、国籍之间的患病率差异较小，但其中服用氯氮平治疗的患者MS患病率最高（51.9%），未服用抗精神病药物的患者MS患病率最低（20.2%）[1]。在各项代谢参数中，腰围是预测MS敏感性和特异性最高的指标[1]。多数研究结果显示，年龄较大、病程长、服用抗精神病药物时间长且剂量高、服用抗抑郁药、合并躯体疾病且未使用非精神科药物治疗，或体质指数（body mass index，BMI）值高的精神分裂症患者患MS的风险较高[1-3]。Chang等[4]的研究在1999年至2004年间共纳入76545例被试者，排除MS及精神分裂症患者后，将其分为无精神分裂症和无MS两个前瞻性研究队列进行随访，结果显示，精神分裂症患者MS的发病率显著高于非精神分裂症患者（分别为11.25%与7.94%），提示精神分裂症是MS的一个危险因素（调整后的风险比为1.89）。本文就近年来有关精神分裂症伴发MS的预防与治疗研究作一综述。

1 精神分裂症患者伴发MS的预防

1.1 减少MS的危险因素精神分裂症患者大多饮食结构不健康且活动过少，而这正是MS的危险因素。低脂肪、高碳水化合物，以及过多摄入动物制品的饮食结构对代谢有害，而高植物性脂肪或丰富蔬果的饮食结构对代谢有益[5]。有研究发现合并MS的精神分裂症患者完成6 min步行试验的距离短于不伴有MS的患者，其业余时间进行体育活动的时间也显著较短[6]。精神分裂症患者平均每天静坐8.5 h，健康对照为6.2 h，而久坐行为是BMI的一个重要预测因子，与MS显著相关[7]。所以对精神分裂症患者进行健康教育尤为重要，应鼓励并督促其改善饮食结构，避免高脂、高糖饮食，多食用蔬菜及高纤维谷物，并加强体育锻炼，纠正久坐不动等不良的生活习惯。国内最近一项研究将100例单用奥氮平治疗的首发精神分裂症患者随机分为干预组和对照组，干预措施为：①患者入院后，采用板报、宣传栏、集体讲座、个体宣教等方法，由经过训练的专职护士给患者及家属进行健康教育；②养成新的饮食习惯，包括饭前先饮汤200 mL，每日热量限制在24 kcal/kg，进餐时间20～30 min，选择低热量的食物，禁食高脂、高糖、高热量、高盐食物及零食；③有效运动，如组织患者进行慢跑、快走、上下楼梯、球类运动，强度达到最大心率的60%～90%（最大心率=300-年龄），且维持15～30 min，3次/周；④定期电话随访，出院患者嘱其保持住院时养成的饮食习惯和运动方式，并由家属督促执行。结果显示干预组的各项代谢指标显著优于对照组[8]。

1.2 监测代谢参数在德国一项精神分裂症伴发MS的研究中共642例患者入组，在被询问时仅有16.7%患者合并高血压，6.7%合并脂代谢异常，5.6%合并糖尿病，但检查结果却显示54.8%的患者有高血压，52.5%甘油三酯升高，14.1%有高血糖[2]。如此显著的差异说明大部分精神分裂症患者对自己的躯体疾病缺乏认识，也没有被适当地诊断和治疗，因此在临床诊疗中对精神分裂症患者的代谢参数进行监测非常重要。

现在国内外使用的MS诊断标准主要参考腰围、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血压及空腹血糖等五项指标，国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）的诊断标准规定腰围为必要条件。诊断标准中各项指标都有明确的界值，其中腰围测量简单易行，但目前在临床和研究中关于腰围的测量位置并不一致。有研究发现在不同位置测量精神分裂症患者的腰围对腹型肥胖和MS的识别有显著影响，在女性患者中差异更大[9]。该研究共纳入382例精神分裂症住院患者，分别在患者的最低肋处、髂嵴与最低肋中点、髂嵴处、最小腰围处和脐部测量腰围，结果显示不同测量位置的腹型肥胖患病率男性为30%～38.2%，女性为53.9%～86.3%，MS的患病率男女分别为19.3%～23.9%和29.4%～43.1%[9]。由此可见，在将来的临床应用和研究中，预先定义腰围的测量位置非常必要。该研究同时显示，对于MS来说，在脐部和髂嵴最低肋中点测量腰围对代谢风险群的敏感度和特异度最高[9]。IDF诊断标准规定在髂嵴最低肋中点处测量腰围，而脐部作为体表标志点是最容易定位的。另有研究显示，在精神分裂症患者中，对MS预测度最高的参数是高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterin，HDL-C），其次分别是腰围、BMI值、甘油三酯、舒张压、收缩压及空腹血糖[10]。因此，在门诊治疗中较难获得患者所有代谢参数时，测量腰围及计算BMI是非常可行的预测MS方法。

另外根据研究发现，C反应蛋白[2]、谷丙转氨酶[11]、尿酸[12]、白细胞[13]、红细胞沉降率和纤维蛋白原浓度[14]与精神分裂症患者的代谢风险呈正相关，故对这些指标进行常规监测对预测精神分裂症伴发MS具有重要作用。

1.3 抗精神病药物的选择随着非典型抗精神病药物在临床上广泛使用，其对糖脂代谢的影响逐渐显现。在非典型抗精神病药物中，奥氮平和氯氮平引起MS的风险最高，其次是喹硫平和利培酮，而齐拉西酮、阿立哌唑和氨磺必利的风险最低[15]。奥氮平、氯氮平、喹硫平和利培酮增加代谢风险与破坏分子水平（如二酰甘油酯、三酰甘油酯、α-酮戊二酸）的能量代谢相关[16]。国内肖敏等[17]将同期住院的128例精神分裂症患者随机分为氯氮平组、奥氮平组、喹硫平组和阿立哌唑组，治疗12周末期MS的发生率分别为37.5%、28.12%、34.37%及3.12%。国内一项为期52周的针对首发精神分裂症患者的研究显示，帕利哌酮缓释片对脂代谢可能有损害，但对糖代谢没有影响；阿立哌唑对糖代谢有损害，但对脂代谢几乎没有影响；而齐拉西酮对糖脂代谢都没有影响[18]。因此，临床上选择抗精神病药物时应充分考虑患者的代谢风险，在了解患者各项代谢参数的基础上选择合适的抗精神病药物。

另外，现有研究认为联合用药会增加患者的代谢风险。Correll等[19]的研究显示，相对于单药治疗，联合用药的精神分裂症患者发生MS的比例更高，且其甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值较高。同样，王从杰等[20]调查271例服用抗精神病药物≥5年的精神分裂症患者，按用药情况将患者分为氯氮平组、单药治疗组及联合用药组，结果发现联合用药组的BMI、空腹血糖、血甘油三酯和血游离脂肪酸水平均显著高于单药治疗组，血胰岛素水平和胰岛素抵抗指数也均显著高于单药治疗组和氯氮平组；氯氮平组和联合用药组糖耐量异常与2型糖尿病发生率均明显高于单药治疗组。因此，在临床上应尽量避免联合用药。

2 精神分裂症患者伴发MS的治疗

2.1 更换抗精神病药物在定期监测精神分裂症患者各项代谢参数时，一旦发现异常，应给予积极的处理。如果改善饮食结构和生活习惯的方法无效，在患者精神症状稳定的情况下，可考虑换用代谢风险较小的抗精神病药物。在一项针对服用奥氮平超过2年并伴有MS的精神分裂症患者的研究中，给患者完全或部分换用齐拉西酮治疗24周后，患者的糖脂代谢障碍明显改善[21]。国内李冰等[22]给接受奥氮平治疗的精神分裂症患者合并使用阿立哌唑，与单用奥氮平的患者比较，合用阿立哌唑能明显减轻奥氮平升高血脂的作用，但对血糖变化无影响。

2.2 药物治疗如果患者不适合换用抗精神病药物或代谢异常无法改善，可给予相应的药物治疗，目前使用较多的是降糖药。Praharal等[23]的Meta分析纳入4项随机对照试验，分别用二甲双胍和安慰剂治疗奥氮平引起体重增加的精神分裂症患者，结果显示在治疗12周末时，二甲双胍组的体重较安慰剂组少5.02 kg，腰围较安慰剂组小1.42 cm，BMI值较安慰机组小1.82 kg/m2。国内卢卫红等[24]研究显示，吡格列酮治疗可改善合并MS的精神分裂症患者代谢状态，在治疗12周末时，患者的糖化血红蛋白、甘油三酯及高密度脂蛋白均优于基线时。

除降糖药外，也有研究发现其他药物能改善患者的代谢异常。最新一项随机双盲对照研究显示，在接受奥氮平治疗的精神分裂症或分裂情感障碍患者中，服用阿片受体拮抗剂纳曲酮的患者体重明显低于服用安慰剂的患者[25]。一项小样本（19例）的初步研究显示，给BMI＞27 kg/m2的精神分裂症或分裂情感障碍患者每天服用2000 IU的维生素D3，8周后患者的维生素D3和总维生素D水平显著升高，而体重、血糖或脂类指标均无显著变化，但维生素D3浓度≥30 ng/mL的患者其总胆固醇水平显著低于维生素D3浓度＜30 ng/mL的患者[26]。这提示增加患者的维生素D3浓度可降低总胆固醇，但其对体重，脂类代谢以及其它代谢指标的影响需要以后进一步的研究来证实。此外，已有研究证实甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因的遗传变异会使服用非典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者代谢风险增加，而叶酸药物遗传学和表观遗传学的结合研究也发现甲基化作用、精神分裂症、治疗方式与MS之间存在关联，因此补充叶酸也许可以成为预防并治疗精神分裂症患者发生MS的一个简单有效的临床方法[27]。

3 小结与展望

MS可导致严重的心血管疾病，严重威胁生命。精神分裂症患者作为MS的高危人群，应该受到更多关注，但事实上却并非如此。治疗MS的药物对精神分裂症来说没有特异性，所以关键是对这一高危人群的预防，但目前尚无有关积极监测和预防是否能减少精神分裂症患者发生MS的研究，故有待今后的研究来证实，以期在控制精神症状的同时，降低精神分裂症患者的MS发病率，提高其生活质量。

[1] Mitchell AJ,Vancampfort D,Sweers K,et al.Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders：a systematic reviewand meta-analysis[J]. Schizophr Bull,2013,39(2)：306-318.

[2] Kraemer S,Minarzyk A,Forst T,et al.Prevalence of metabolic syndrome in patients with schizophrenia,and metabolic changes after 3 months of treatment with antipsychotics--results froma German observational study[J].BMC Psychiatry,2011,1：173.

[3] Bou KR.Atypical antipsychotic drugs,schizophrenia,and metabolic syndrome in non-Euro-American societies[J].Clin Neuropharmacol,2012,35(3)：141-147.

[4] Chang JC,Yen AM,Lee CS,et al.A population-based cohort study to elucidate temporal relationship between schizophrenia and metabolic syndrome(KCIS no.PSY3)[J].Schizophr Res, 2013,151(1-3)：158-164.

[5] Leite ML,Nicolosi A.Dietary patterns and metabolic syndrome factors in a non-diabetic Italian population[J].Public Health Nutr,2009,12(9)：1494-1503.

[6] Vancampfort D,Sweers K,Probst M,et al.Association of the metabolic syndrome with physical activity performance in patients with schizophrenia[J].Diabetes Metab,2011,37(4)：318-323.

[7] Vancamp fort D,Probst M,Knapen J,et al.Associations between sedentary behaviour and metabolic parameters in patients with schizophrenia[J].Psychiatry Res,2012,200(2-3)：73-78.

[8] 吴卫英,费玉娥.护理干预对奥氮平致代谢综合征患者的影响[J].中国实用护理杂志,2013,29(15)：33-35．

[9] Lin CC,Yu SC,Wu BJ,et al.Measurement of waist circumference at different sites affects the detection of abdominal obesity and metabolic syndrome among psychiatric patients[J].Psychiatry Res,2012,30(3)：322-326.

[10] Suzuki Y,Sugai T,Fukui N,et al.Lowprevalence of metabolic syndrome and its prediction in Japanese inpatients with schizophrenia[J].HumPsychopharmacol,2013,28(2)：188-191.

[11] Lee NY,Roh MS,KimSH,et al.The prevalence of metabolic syndrome and its association with alanine aminotransferase in clozapine-treated Korean patients with schizophrenia[J].Int Clin Psychopharmacol,2013,28(2)：71-79.

[12] Chiu CC,Chen CH,Huang MC,et al.The relationship between serumuric acid concentration and metabolic syndrome in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder[J].J Clin Psychopharmacol,2012,32(5)：585-592.

[13] Na KS,KimWH,Jung HY,et al.Relationship between inflammation and metabolic syndrome following treatment with paliperidone for schizophrenia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2012,39(2)：295-300.

[14] Pavlo vić M,Babić D,Rastović P,et al.Association of erythrocyte sedimentation rate and fibrinogen concentration with metabolic syndrome in schizophrenic patients[J].Psychiatr Danub, 2013,25：51-55.

[15] Scheen AJ,De Hert MA.Abnormal glucose metabolismin patients treated with antipsychotics[J].Diabetes Metab,2007,33 (3)：169-175.

[16] Paredes RM,Quinones M,Marballi K,et al.Metabolomic profiling of schizo-phrenia patients at risk for metabolic syndrome[J]. Int J Neuropsychopharmacol,2014,25：1-10.

[17] 肖敏,杜辉,杨美珍,等.非典型抗精神病药物治疗精神分裂症所致代谢综合征对照研究[J].临床心身疾病杂志,2013,19 (1)：11-13.

[18] Zhang Y,Dai G.Efficacy and metabolic influence of paliperidone ER,aripiprazole and ziprasidone to patients with first-episodeschizophrenia through 52 weeks follow-up in China[J].HumPsychopharmacol,2012,27(6)：605-614.

[19] Correll CU,Frederickson AM,Kane JM,et al.Does antipsychotic polypharmacy increase the risk for metabolic syndrome [J]. Schizophr Res,2007,89(1-3)：91-100.

[20] 王从杰,张志瑁,孙静,等.氯氮平和经典抗精神病药的长期治疗对患者体重、糖代谢及血脂的影响[J].中国神经精神疾病杂志,2008,34(2)：65-68．

[21] Li CH,Shi L,Zhan GL,et al.A twenty-four-week,open-label study on ziprasidone's efficacy and influence on glucolipid metabolismin patients with schizophrenia and metabolic disorder[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(16)：2136-2140.

[22] 李冰,周会爽,张欣,等.合用阿立哌唑可减轻奥氮平治疗所致精神分裂症患者血脂水平升高[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(9)：551-553.

[23] Praharal SK,Jana AK,Goyal N,et al.Metformin for olanzapine-induced weight gain：a systematic reviewand meta-analysis [J].Br J Clin Pharmacol,2011,71(3)：377-382.

[24] 卢卫红,胡国芹,徐庆华,等.吡格列酮对精神分裂症合并代谢综合征患者认知功能的影响[J].神经疾病与精神卫生, 2013,13(2)：121-124.

[25] Taveira TH,Wu WC,Tschibelu E,et al.The effect of naltrexone on body fat mass in olanzapine-treated schizophrenic or schizoaffective patients：a randomized double-blind placebo-controlled pilot study[J].J Psychopharmacol,2014,28(4)：395-400.

[26] Thakurathi N,Stock S,OppenheimCE,et al.Open-label pilot study on vitamin D3sup plementation for antipsychotic-associated metabolic anomalies[J].Int Clin Psychopharmacol,2013,28 (5)：275-282.

[27] Burghardt KJ,Ellingrod VL.Detection of metabolic syndrome in schizophrenia and implications for antipsychotic therapy：is there a role for folate [J].Mol Diagn Ther,2013,17(1)：21-30.

R749.3

A

2014-01-10）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.015

☆上海市精神卫生中心科研基金（编号：2013-YJ-12）

*上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海200030）