酚苷类药物肠吸收动力学研究进展

郭娜，朱美宣，韩雪娇，杨谦

（1.哈尔滨工业大学市政环境与工程学院，黑龙江 哈尔滨 150090；2.东北林业大学盐碱地生物资源环境研究中心东北油田盐碱植被恢复与重建教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；3.哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，黑龙江 哈尔滨 150001）

酚苷类药物肠吸收动力学研究进展

郭娜1，2，朱美宣2，韩雪娇2，杨谦1，3Δ

（1.哈尔滨工业大学市政环境与工程学院，黑龙江 哈尔滨 150090；2.东北林业大学盐碱地生物资源环境研究中心东北油田盐碱植被恢复与重建教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；3.哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，黑龙江 哈尔滨 150001）

本文对近年来国内外所研究的酚苷类药物肠吸收的文献进行了检索和分析，介绍了目前常用的研究方法和模型，并对影响其肠吸收的因素进行了综述，在此基础上总结了酚苷类药物肠吸收动力学研究现状，旨在为提高其口服生物利用度、改进剂型、发现新药和临床合理使用提供参考。

酚苷；肠吸收动力学；生物利用度

1 药物肠吸收动力学研究方法

目前研究酚苷类药物吸收的模型和方法主要包括：体内模型、体外模型、在体肠灌流模型（也称原位灌注模型）以及电脑模拟模型等。

1.1 体内模型 体内动物模型经常应用于预测药物的吸收和口服生物利用度，例如黄芩苷等［7］。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）以及有机阳离子转运蛋白等ABC转运蛋白敲除的动物模型在最近的一些报道中出现［8］。在测定黄芩苷和大豆异黄酮的口服生物利用度方面，BCRP敲除的小鼠与正常野生型小鼠比较得出了比较好的结果［9］。然而，这些体内模型存在许多的缺点，比如需要大量的实验动物、大剂量的给药量、较长的研究周期，尤其是不同动物个体之间存在着比较大的差异性可以导致实验的平行性差并且不可忽视。除此之外，一些疾病可以影响肠吸收和代谢，选择病理学模型或者正常的动物模型用来吸收实验是需要慎重考虑的。实验动物的年龄、性别、慢性治疗以及动物对药物吸收的临界值等都是影响因素［10］。

1.2 体外模型 体外模型的方法是药物渗透性和吸收机制调查最初期高通量的筛选过程。Caco-2细胞成为一种应用最广泛的体外模型［11］。Caco-2细胞来源于人体结肠癌细胞，培养一定时间后可形成致密单细胞层，其结构和生化功能与人体的小肠上皮细胞相似。研究表明Caco-2细胞具有吸收相关的因素：刷状微绒毛、细胞间连接复合物、转运载体和酶，并保持了P-gp的高度表达［12］。药物透过Caco-2细胞单层的体外过程与药物口服后在肠中的吸收和代谢有良好的相关性［11］。Caco-2细胞模型作为药物吸收研究的快速筛选工具，可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收及转运等信息，已成为研究药物吸收机制和药物相互作用等的重要工具［13］。尽管这种细胞在形态和功能上的表现某种程度上与人的小肠细胞很相似，它的缺点也是不可忽视的。屏障特性与结肠上皮细胞类似，而与小肠上皮细胞有一定差别。另外，Caco-2细胞模型仍然存在某些缺陷比如缺乏细胞异质性（单一细胞构成）、小肠壁粘液层以及一些小肠酶和转运子的表达。除此之外，形成完全分化并具有紧密连接的单层细胞膜所需要的培养时间较长（21d左右）［12］。因此，了解这些局限性并在一定程度上进行改良是十分重要的。

马丁达比犬肾上皮细胞（Madin-Darby canine kidney，MDCK）细胞模型是另外一种比较重要的体外模型，单独或与Caco-2细胞模型一起应用于药物的渗透及运输研究［14］。尤其是极性MDCK II细胞系，与人或者鼠类反转录DNA编码多种转运载体蛋白转染，成功地应用于连翘脂素的跨上皮运输的研究［15］。

然而，不完全吸收药物的最准确的体外预测模型是2／4／A1细胞模型，已经在多篇报道中体现了它们的优势，并且被证实与Caco-2细胞相比更接近体内的渗透性。这种模型在近些年比较受到西方研究学者的青睐，但是目前为止尚未应用于酚苷类药物成分的研究。

另外，外翻肠囊法基本上是可控的，作为一种体外肠吸收模型，已经在许多酚类药物中有所应用［16-17］。外翻囊法不仅是一个很好的观察吸收的方法，而且还能用于研究生物膜的转运机制。该细胞单层只能用于预测肠上皮细胞的被动转运，不能用于研究透过机制或预测经肠上皮细胞主动吸收或外流［18］。

1.3 在体肠灌流模型（也称原位灌注模型） 小肠包括十二指肠、结肠和空肠，各肠段具有不同吸收能力，在不同的药物吸收过程中起到特殊的作用。许多研究关注于药物不同的吸收位点的影响，尤其是通过在体肠灌流模型。在体肠灌流是一种原位大鼠消化道确定药物吸收速率的技术。该模型是将麻醉后大鼠进行不同肠段插管，清洗肠道后，灌注含有药物的液体，测定不同时间肠道中药物浓度的变化。在体肠灌流模型保证了肠道神经以及内分泌输入的完好无损，同时也保证了血液及淋巴液的供应，提高了生物活性，在在体肠灌流模型中还可测定肠道代谢物［19］。相比较来说，大鼠的在体肠灌流模型是更可靠的，因为它提供了转运载体、酶以及胆汁分泌过程，这与体内的环境更相似，并且被许多药物及其衍生物所利用，例如黄芩的提取物黄芩苷［20］。在许多的研究中，在体肠灌流模型的吸收实验往往与体外Caco-2模型同时使用，进而更好的研究药用成分的潜在的肠吸收机制。例如，可用该方法来鉴定连翘的提取物连翘酯苷A最主要的吸收位点、转运速率及机理［21］。

1.4 电脑模拟模型 除了常规模型之外，另外一种有价值的研究肠吸收的工具是基于定量构效关系的电脑模拟模型。目前，这种模型被介绍用来鉴定肠渗透的化学物质［22-24］。IDEA 2.0及GASTROPLUS 3.1.0是两种基于生理学的电子模型，已经报道应用于28种化合药物。一个基于计算化学的模型已经应用于筛查口服黄芪有效物质，包含12种酚类化合物的26种物质成功的被筛选出来，并且结果已通过体内和体外实验验证［25］。

总之，所有的预测模型均可以通过它们各自应用的优势和局限性为药物的肠吸收提供有效的信息。研究者应结合一到两种模型，从而更好的预测药物和它的代谢产物的肠吸收过程。研究方法和手段的多样化为成分复杂的药物的吸收过程研究提供了可能。但药物胃肠道吸收机制的复杂性和多元性，使得目前难以用一种模型来预测药物的体内吸收特性。

2 肠吸收的影响因素

不同的模型可以不同程度地预测肠道吸收。不仅如此，药物肠吸收过程非常复杂，并且可以被多种因素影响，以下从三个主要方面总结肠吸收的影响因素。

2.1 吸收过程和内部胃肠道环境 其一，生理状态时胃肠道的跨膜转运和跨细胞间隙转运是药物吸收的主要生理屏障［26-27］。病理状态下引起胃肠粘膜萎缩、受损，致使粘膜屏障功能降低，肠道上皮细胞间的通透性增加。胃肠道运动功能异常、肠道内pH改变也会影响药物的吸收。有研究表明，胃肠道内部酸碱环境可以影响药物的溶解性，另外胃肠的蠕动可以加速碳粉通过小肠［28］。然而，很少有关于空胃时间以及食物对肠吸收的研究，因为几乎所有的吸收实验均通过体内模型，均需要对动物进行禁食。

2.2 肠上皮细胞转运蛋白 一些通过肠上皮细胞转运的药物可以由多种转运蛋白调节，达到促进或者抑制肠通透性，从而达到影响药物吸收的作用。研究较多的转运蛋白为P-gp蛋白、多药抗药性蛋白（MRP2和MRP3）以及乳腺癌抗药蛋白（BCRP／ABG2）。

此外，胃肠道粘膜上皮细胞分泌的粘液、消化液中含有胃酸、胰蛋白酶、凝乳蛋白酶等消化酶，以及肠道上皮细胞本身存在的代谢酶及转运蛋白，如CYP450酶系、葡萄糖醛酸转移酶等Ⅱ相代谢酶、P-糖蛋白酶等［29-31］都可以影响药物在肠道中的吸收。由MDRI基因编码的P-gq是目前研究较多的外排蛋白，属于一种多药耐药蛋白（MDR），同时也是属于ATP结合的盒式膜转运蛋白。具有将药物从上皮细胞的基底膜转运到顶侧膜而泵出细胞外的作用，这种药物的外排泵机制减少了药物的跨膜转运，称为药物吸收的障碍。一些酚苷类药物被证实是P-gp蛋白的底物，如连翘酯苷 A［32］、马钱苷［33］、芒果苷［16］、黄芩甲苷［34］、丁香苦苷［35］等。通过使用P-gq抑制剂可以抑制P-gp对药物的外排，从而改善药物的吸收，提高药物的口服生物利用度。例如维拉帕米是典型的P-gp抑制剂，P-gp底物与维拉帕米联合应用时可以使P-gp底物吸收增加，外排减少［36］。而非离子性表面活性剂如吐温80可以抑制P-gp在细胞中的外排作用。王婷婷等考察加入维拉帕米、利血平、根皮苷及利福平对田蓟苷在大鼠空肠段吸收速率常数ka和表观吸收系数Papp的影响，结果表明，加入维拉帕米、利血平后，田蓟苷在大鼠空肠段的ka和Papp有显著性增加；加入根皮苷后，田蓟苷在大鼠空肠段的Papp显著性降低；加入利福平，田蓟苷在大鼠空肠段的 ka和 Papp没有显著性增加［37］。

2.3 药物的理化性质 药物理化性质的影响是另外一种影响吸收过程的主要因素。药物的溶解性、膜渗透性以及分配系数等都显著影响药物在体内的吸收［38］。同样，药物的分子大小、形成氢键的能力、脂溶性以及酸碱度等理化性质均可以影响药物的吸收。有研究表明，皂苷的肠吸收程度比较弱主要由于它不利的物理化学特性，如大分子量（＞500Da）、比较高的与氢键的结合能力（＞12）、高分子灵活性（＞10）进而导致比较低的膜渗透性［39］。口服药物制剂需经过药物的释放、溶解和跨膜转运三个过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。通过改进药物的制剂，可以使药物在容易吸收的部位释放，减少胃肠pH对药物吸收的影响。对于一些吸收速度较快，半衰期较短，首过效应明显，或毒性大，治疗指数窄的药物，使用控释制剂／缓释制剂，达到缓慢释药，稳定吸收和血药浓度的目的，避免吸收过快造成的不良反应［40］。酚苷类药物缓释微胶囊的制备不仅仅方便了口服或者注射，更主要的是可以使药物得到缓慢释放，使药效更持久。另外，酚苷类药物外包裹特定的微胶囊材料，可以一定程度上增强其脂溶性，进而达到提高生物利用度的目的。然而对于一些解离度大，脂溶性差的药物来说，跨膜转运能力往往较差。所以通常在药物制剂中会适当的加入吸收促进剂来增强其吸收力。

此外影响药物吸收的其他原因包括肠道和肝脏的首过效应、肠道中的特异转运系统以及药物间相互作用等。

3 酚苷类药物肠吸收动力学研究现状

目前国内外对酚苷类药物的肠吸收动力学研究主要集中在其吸收机制、最佳吸收部位、pH值以及新型缓释制剂的制备等。

在吸收转运机制方面，有研究证实绝大多数的酚苷在肠道中的吸收机制为被动运输，如牛蒡子苷［41］、芍药苷［42］、黄芩甲苷［34］、积雪草苷［43］、马鞭草苷［44］、红景天苷［45］、橙皮苷［17］、杠柳毒苷［46］、高车前苷［47］、马钱苷［33］、银杏总黄酮苷［48］、灵仙新苷［49］、连翘酯苷 A［32］、柚皮苷［50］等，张倩仪［51］等研究了栀子提取物中栀子苷在大鼠小肠的吸收速率随浓度的增加而减小，提示药物的吸收机制除了被动扩散外，可能有主动转运和易化扩散因素。

分别对十二指肠、空肠、回肠和结肠中药物的吸收进行比较分析，有些药物在各肠段吸收差异不显著，但有些药物在各肠段吸收却有显著差别。研究结果表明橙皮苷在大鼠空肠吸收百分率明显高于其他肠段［17］；已经证实芒果苷在大鼠体内各肠段的吸收差异比较显著，但是已有实验结果不统一［16，52-53］；淫羊藿苷在大鼠各肠段的渗透系数为空肠＞十二指肠＞回肠＞结肠［54］；栀子苷在大鼠整段小肠内均有吸收，在十二指肠中吸收速率较大［51］。

另外，徐福平等［52］利用在体肠灌流模型考察了不同pH值条件下芒果苷在体肠吸收情况，结果表明随肠液pH值的升高，吸收程度有所增加；曹颖等［35］研究结果证实，在 pH 5.0～pH 7.4范围内，pH 5.0时丁香苦苷的吸收速率常数较小，pH 6.8，7.4吸收速率常数增大。

在新型缓释制剂的制备方面，李金明等［55］制备并考察了黄芩苷固体脂质体纳米颗粒促进黄芩苷的大鼠肠吸收的情况，张伟玲等［56］制备了芒果苷磷脂复合物进而改善大鼠的肠吸收。

此外，袁菱等［57］对柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷与芍药苷配伍的肠吸收特点进行了研究；另有研究结果表明，柴胡皂苷A和柴胡皂苷B可以促进芍药苷的肠吸收［58］。

4 结语

近年来，酚苷类药物肠吸收动力学方面的研究取得了显著的进展，其应用也日趋广泛，主要目的是了解和掌握药物肠吸收特征和机制，有针对性的为提高药物的生物利用度提供有效方法，从而为其科学合理的临床用药提供理论依据，并为其临床药代动力学与药效学的深入研究奠定基础。相信随着各方面技术手段的日益进步，酚苷类药物肠吸收动力学研究将会达到更加深入的程度。

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（编校：李璐璐）

Advances in studies on intestinal absorption kinetics of phenolic glycosides

GUO Na1，2，ZHU Mei-xuan2，HAN Xue-jiao2，YANG Qian1，3Δ

（1.School of Municipal and Environmental Engineering，Harbin Institute of Technology，Harbin 150090，China；
2.Alkali Soil Natural Environmental Science Center，Northeast Forestry University；Key Laboratory of Saline-alkali Vegetation Ecology Restoration in Oil Field，Ministry of Education，Harbin 150040，China；3.School of Life Science and Technology，Harbin Institute of Technology，Harbin 150001，China）

This review analyzed domestic and foreign literatures on intestinal absorption，introduced the currentmethods and models commonly used in phenolic glycosides researches and their impacts focused on intestinalabsorption，summarized the research status，aims to provide a reference for improving their oral bioavailability，improve formulations，new medicine and clinical rational use of phenolic glycosides.

phenolic glycosides；intestinal absorption kinetics；bioavailability

R969.1

A

1005－1678（2014）03－0180－05

近年来，关于药物生物利用度的研究受到了极大的重视，一些药物口服生物利用度低的问题值得我们深思。生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标，同时也是评价药品质量的重要标准。生物利用度与药物疗效密切相关。影响口服生物利用度的因素很多，主要是药物本身的理化特性如溶解度、渗透性和亲水亲脂性等以及药物在胃肠道的吸收和转运情况等。增强生物利用度的机制主要包括：增强药物的溶出度，延缓药物的清除；增强有效药物吸收的同时减少其代谢；增强胃肠道吸收，进而增强其向目标器官的分布［1-2］。

酚苷是苷元分子中的酚羟基与糖的端基碳原子缩合而成的苷，苯酚苷、萘酚苷、蒽醌苷、香豆素苷、黄酮苷、木脂素苷等均属于酚苷。多数酚苷水溶性好，极性大，且能水解，水解时苷键断裂，形成糖和含羟基的化合物。酚苷多存在于水果、蔬菜和中草药中，许多酚苷类的物质具有抗疲劳、抗衰老以及抗癌等多种药理作用，可用于多种疾病的预防和治疗［3-5］。药代动力学数据表明，口服给药后，多数酚苷类药物具有在动物体内半衰期短、代谢快、血药浓度波动大，且生物利用度低等特点［6］。只有当药物或其代谢物进入循环系统后才能发挥其药理效应，因此了解酚苷类药物的吸收动力学特征对于药物的研究和临床应用具有积极重要的意义，本文就酚苷类药物肠吸收动力学的研究进展进行综述。

郭娜，女，博士，研究方向：生物活性物质利用，E-mail：guona0329＠126.com；杨谦，通信作者，男，教授，博士生导师，研究方向：生物医学工程，E-mail：yangq＠hit.edu.cn。