替硝唑制剂治疗痤疮的研究进展*

2014-01-23

中国药业 2014年6期

（四川省南充市中心医院·川北医学院第二临床医学院药学部，四川南充637000）

替硝唑（tinidazole）为国外20世纪60年代开发的硝咪唑类衍生物，是继甲硝唑后研制成功的一种抗感染药物，用于治疗厌氧菌及原虫感染性疾病，疗效较甲硝唑强2～4倍，毒副作用低、口服吸收好、起效快、作用时间长、适应证广[1－3]，且不良反应明显比甲硝唑低。我国于20世纪90年代初合成该药，近年来替硝唑制剂临床用于治疗痤疮的研究较多，现综述如下。

1 临床疗效研究

1.1 替硝唑单方制剂

孔晓红等[4]以新型药用辅料卡波姆－940为基质研制了替硝唑凝胶剂，用于69例寻常痤疮患者，分别将药涂抹患处每日3次，用药后每周随诊1次，详细记录皮损转归情况及疗效，连续给药6周后进行疗效评价，结果痊愈36例（52.1%），显效19例（27.5%），好转9例（13.0%），无效5例，总有效率92.8%。研究表明，替硝唑凝胶剂治疗寻常痤疮疗效明显，平均显示疗效时间为6d，2～3周皮损明显消退，主要表现为皮脂溢出明显减少，丘疹及炎性浸润显著消退，脓疱迅速消失，但囊肿性损害及黑头粉刺消退缓慢；局部用药未见对皮肤黏膜有刺激性、过敏性。

王志朝等[5]选用卡波姆作为成膜材料，制备了替硝唑涂膜剂，用于治疗寻常型痤疮患者96例，治疗组52例，对照组44例用甲硝唑乳膏治疗。随访观察结果，治疗组显效37例（71.2%），有效14例（26.9%），无效1例（1.9%），总有效率为98.1%；对照组显效21例（47.7%），有效19例（43.2%），无效4例（9.1%），总有效率为90.9%。研究表明，替硝唑制成涂膜剂具有疗效好、疗程短、给药方便、使用安全、无刺激性等特点，适用于痤疮患者使用。

1.2 替硝唑复方制剂

庞露等[6]以替硝唑和盐酸克林霉素为主药、卡波姆－940为基质研制了复方替硝唑凝胶，用于治疗聚合性痤疮、炎症性丘疹、脓疱性痤疮，经5年临床应用，疗效满意，未见不良反应。选择初诊为丘疹脓疱型痤疮患者170例对复方替硝唑凝胶进行初期临床疗效分析，结果35例痊愈（20.6%），80例显效（47.1%），46例有效（27.1%），9例无效（5.3%），总有效率（痊愈＋显效＋有效）为94.7%。研究表明，该制剂以替硝唑和盐酸克林霉素为主药，用于治疗寻常痤疮，可起到协同作用，增加疗效。

张爱军等[7]以替硝唑与具强氧化作用的过氧苯甲酰以及新型外用辅料卡波姆－941制成复方替硝唑凝胶，选择临床常见的Ⅰ～Ⅱ度痤疮患者120例，分为治疗组65例，对照组（硫磺洗剂）55例，治疗组与对照组的治愈率分别为47.7%（31/65）和27.3%（15/55），显效率分别为33.8%（22/65）和29.1%（16/55），有效率分别为15.4%（10/65）和32.7%（18/55），无效率分别为3.1%（2/65）和10.9%（6/55），总有效率分别为81.5%和56.4%，差异有极显著性（χ2＝7.83，P＜0.01）。该制剂将替硝唑和过氧苯甲酰结合制成外用凝胶剂，两药在药理上起协同作用，增强抗菌能力，在保障临床疗效得到提高的同时，减少了药物的使用量，从而有效地降低了不良反应的发生，是一种安全有效的痤疮外用制剂。治疗组发生局部药品不良反应6例（9.2%），对照组例6例（10.9%），差异无显著性（P＞0.05）。主要表现为皮肤干燥、脱屑、潮红等，症状较轻，患者均能耐受，无须特殊处理。两组病例均未出现全身性药品不良反应，或因药品不良反应退出试验。

陈鸿清等[8]选用替硝唑和盐酸林可霉素为主药、卡波姆为辅料制成复方替硝唑凝胶剂，将确诊为寻常痤疮的患者按Pillsbury分类，Ⅰ度20例，Ⅱ度30例，Ⅲ度20例；结果治愈9例（12.9%），显效43例（61.4%），有效14例（20.0%），无效4例（5.7%），总有效率为94.3%。研究表明，替硝唑和林可霉素配伍作用增强，外用涂抹治疗寻常痤疮效果良好。

吴清等[9]以替硝唑、硫酸新霉素、沉降硫为主药制备了复方替硝唑乳膏，经门诊皮肤科确定患有痤疮、酒渣鼻等患者160例，用药1周后痊愈126例，有效28例，无效6例，总有效率96.25%。经临床验证，该乳膏疗效确切，临床常用于痤疮和酒渣鼻的治疗。

程晓燕等[10]以替硝唑、氯霉素、升华硫为主药制备了复方替硝唑霜，选择身体健康的青少年痤疮患者50例，经观察，治愈(粉刺及炎症性皮疹消失)20例（40%），显效(皮损消退70%以上)23例（46%），有效(皮损小部分好转)6例（12%），无改变1例（2%）。研究表明，替硝唑用于痤疮治疗与氯霉素、升华硫具有协同作用。

兰卫等[11]根据痤疮的发病机理，选择可软化角质层、抗炎杀菌的药物制备了复方替硝唑凝胶，选择有典型临床症状和体征的门诊痤疮患者80例，根据Pillsbury分类法，轻度37例，中度43例，结果治愈26例（32.5%），显效38例（47.5%），有效10例（12.5%），无效6例（7.5%），总有效率为92.5%。研究表明，复方替硝唑凝胶治疗痤疮可产生迅速而明显的效果，且随用药时间延长，疗效也逐步增强。外用复方替硝唑凝胶的不良反应主要为投药处轻微灼热，轻中度红斑伴脱屑，一般不需处理可逐步耐受。

彭贤东等[12]以替硝唑和螺内酯为主药研制了替硝唑螺内酯乳膏，选择寻常痤疮患者94例，分为两组，其中治疗组62例，对照组32例用夫西地酸乳膏治疗，局部外搽，每日2次，4周为1个疗程。结果治疗组各型皮损均数都明显减少，对照组白头粉刺、黑头粉刺、结节及囊肿的均数减少不明显；治疗组总有效率91.94%，总显效率85.48%，对照组分别为75.00%和37.50%，经统计学处理，差异均有显著性（P＜0.05）。治疗组和对照组分别有2例和3例出现局部干燥、脱屑、潮红等，经适当减少用药量后均未影响治疗，疗程结束后症状自行消失。研究结果显示，替硝唑螺内酯乳膏对寻常痤疮疗效确切，且不良反应少，对炎症性皮损如丘疹、脓疱的消除尤其有效。

徐青青等[13]以替硝唑、氯霉素、维生素E、螺内酯为主药研制了复方替硝唑乳膏，选择门诊痤疮患者120例，男42例，女78例，患者的皮损以炎症性丘疹和少许粉刺为主，囊肿性和结节性皮损的痤疮未入选。结果开始出现有效时间为3～21d，平均8d，痊愈70例（58.33%），显效35例（29.17%），有效12例（10.0%）无效3例（2.5%），总有效率达97.5%。该乳膏中替硝唑具有很强的抗毛囊虫及厌氧菌的作用；氯霉素为广谱抗生素起抑菌作用；螺内酯局部应用能对抗雄性激素作用；维生素E局部应用易透皮吸收，其作用为促进毛细血管及血小管增生，使局部毛细血管的循环状态改善，抑制自由基反应，预防或抑制脂膜过氧化作用，降低细胞内脂褐质含量，改善局部组织供养，具有促进创伤愈合和减少色素堆积的双重作用。该乳膏治疗痤疮见效快，成品稳定性好，具有治疗和美容的双重功效，深受患者喜爱。

1.3 替硝唑制剂与其他治疗方法或药物联用

裘水珍[14]用替硝唑口服治疗寻常痤疮57例，治疗组口服替硝唑0.5g，对照组口服多西环素0.1g，均为1日2次，两组均口服维生素B620mg，1日3次，晚上用维胺酯维E乳膏搽患处，1次Pd，疗程4周。结果治疗组基本痊愈42例（73.68%），显效10例（17.54%），进步4例，无效1例，有效率91.23%；对照组基本痊愈20例（35.09%），显效24例（42.11%），进步11例，无效2例，有效率77.19%。两组痊愈率比较，治疗组明显高于对照组（χ2＝17.114，P＜0.01）；两组有效率相比较，亦以治疗组为高（χ2＝4.222，P＜0.05）。研究发现，口服替硝唑1～2周后痤疮的炎性丘疹、脓疱出现明显改善，但对粉刺则起效较慢。总体上口服替硝唑治疗寻常痤疮比多西环素见效快，不良反应少，是治疗炎症性痤疮安全、有效的药物，建议可以作为以炎症性损害为主的寻常性痤疮的一线药物参考应用。治疗组不良反应2例（3.51%），1例轻度胃部不适、食欲下降，1例舌苔黄厚，未作处理，经解释坚持治疗。对照组12例（21.05%），其中8例出现胃肠道不适、恶心，嘱餐间服用，反应减轻，未作处理，经解释坚持服药；4例出现轻度头晕，嘱多西环素0.1g，每日晚饭后服用，3d后耐受，改为0.1g，1日2次口服，完成观察。

刘可等[15]将患者随机分为治疗组和对照组，各60例，治疗组异维A酸胶丸，体重≤50kg者每次10mg、每2次，体重＞50kg者每次10mg、每3次；替硝唑片首日剂量2g，一次顿服，第2天起，每次1g，每日1次。对照组单纯应用替硝唑片，用法同治疗组。每2周复诊1次，连续服药6周观察判定疗效。治疗组与对照组的痊愈率分别为83.3%（50/60）和55.0%（33/60），显效率分别为8.3%（5/60）和8.3%（5/60），有效率分别为15.4%（4/60）和32.7%（17/60），无效率分别为1.7%（1/60）和8.3%（5/60），总有效率分别为91.6%和63.3%，治疗组与对照组治愈、有效率比较，均有显著性差异(P＜0.05)。研究表明，异维A酸胶丸与替硝唑片联合应用治疗痤疮，可针对痤疮发病的多个环节，经4周治疗有效率明显高于对照组。两者联合应用有协同作用，值得在临床上参考应用。治疗组中大多数患者诉有口干、唇干、轻度恶心，但患者经对症处理均可耐受，不影响治疗。对照组少数诉有轻度恶心，但不影响治疗。

高明[16]用鲜芦荟汁联合替硝唑（替硝唑4片，0.5g/片）研成粉末加入适量按摩膏内拌匀备用，及倒膜治疗痤疮102例取得了较好疗效。根据痤疮皮损的多少，参考Pillsbury分类法分为轻度（Ⅰ度）35例，中度（Ⅱ度）37例，重度（Ⅲ度）30例。结果轻度痤疮总有效率是94.3%，中度痤疮为86.5%，重度痤疮83.3%，经统计学处理，疗效均无显著性差异（P＞0.05）。3组病例综合分析，基本痊愈63例（61.8%），显效27（26.5%），总有效率88.2%，好转10例（9.8%），无效2例（2%）。在治疗过程中除有1例（1%）中度痤疮患者口服替硝唑后有轻度恶心、腹部不适外，其余患者未见不良反应。

2 药理学研究[17]

2.1 药效学

替硝唑为硝咪唑衍生物，具有抗厌氧菌及抗原虫感染的作用。其体内外抗厌氧菌及原虫的活性较甲硝唑高，起效时间快，且毒副作用比甲硝唑低。

2.2 作用机制

可能抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细菌死亡；可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮键发生断裂，从而杀死原虫。此外，本药还有较强的杀灭滴虫的作用，但其作用机制未明。

2.3 抗菌谱

本药对脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭菌属、消化球菌、消化链球菌、韦容球菌属及加得纳菌等具有抗菌活性；对微需氧菌、幽门螺杆菌也有一定的抗菌作用；此外，对滴虫。阿米巴原虫、贾第鞭毛、麦地那龙线虫等病原体也有较强作用。

3 小结

痤疮是一种有关皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病，其发病率为70%～87%，对青少年的心理和社会功能的影响超过了哮喘、癫痫。其发病主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管的堵塞、细菌感染和炎症反应等因素密切相关，而皮脂腺的发育是直接受雄性激素支配的。进入青春期后雄性激素特别是睾酮的水平快速上升，睾酮在皮肤中经5－α还原酶的作用转化为二氢睾酮，二氢睾酮与皮脂腺细胞的雄激素受体结合发挥作用。雄性激素水平的升高可促进皮脂腺发育并产生大量皮脂。细菌感染尤其以痤疮丙酸杆菌为最重要，该菌为厌氧菌，是痤疮发病的一个重要因素。痤疮丙酸杆菌能产生蛋白酶、透明质酸酶和一些趋化因子，诱生抗体及激活补体，引起毛囊的炎症；也能分解皮脂形成游离脂肪酸刺激毛囊引起炎症，并使毛囊漏斗部角化增强而形成粉刺；促进皮脂过多分泌，皮脂排泄不畅，因此又能促使痤疮丙酸杆菌和部分革兰阳性需氧球菌如葡萄球菌的繁殖，从而引起炎症性丘疹、脓疱。替硝唑对常见的致病厌氧菌和原虫均有明显的杀灭作用，其活性强、生物利用度高、组织分布广，各种给药途径均易吸收，成为抗厌氧菌的首选药物。其口服或外用均有较强的抑制痤疮丙酸杆菌的作用，故可在较短时间内减少痤疮患者炎性皮损的数目，对丘疹、脓胞尤其有效。

根据痤疮的致病菌属厌氧菌且多有混合感染的情况，多采用抗厌氧菌药物、广谱抗生素或两联用药，抗生素盐酸克林霉素、盐酸林可霉素、氯霉素等均有抑制痤疮丙酸杆菌的作用。过氧化苯甲酰外用后缓慢释放出新生态氧和苯甲酸，可杀灭痤疮丙酸杆菌、溶解粉刺及收敛作用。沉降硫与升华硫具有调节角质形成细胞的分化、降低皮肤游离脂肪酸等作用，对痤疮丙酸杆菌亦有一定的作用。螺内酯为甾体类抗雄激素药、弱效保钾利尿剂，可抑制雄激素生成酶的活性，减少雄激素的产生；还可直接作用于皮脂腺，与二氢睾酮竞争雄激素受体，其结合能力是二氢睾酮的10～20倍，阻止二氢睾酮与雄激素受体的结合，从而抑制皮脂腺的分泌。维胺酯具有调节和控制上皮细胞分化及增生、抑制角化异常以及抗炎、抑制痤疮丙酸杆菌的作用，并能提高细胞免疫功能。异维A酸具有缩小皮脂腺、抑制皮脂腺活性、减少皮脂腺分泌的作用，从而抑制依赖脂质环境生长的痤疮丙酸杆菌的繁殖；具有抗角化、抑制表皮细胞过度增殖和促进其分化的作用，可减少毛囊口和皮脂腺导管口的角化；还可影响单核细胞和淋巴细胞功能，抑制中性粒细胞的趋化而具有抗炎活性。口服替硝唑与外用异维A酸通过不同的独立的作用途径具有协同作用，这两种方法联合治疗对炎症性损害和粉刺比单用抗生素清除皮损快。同时使用外用异维A酸可以缩短抗生素的治疗时间，增加抗生素的穿透和增加毛囊细胞的更替，从而使更多的抗生素进入皮脂腺单位，并降低耐药的发生率。替硝唑与上述药物联合使用，可从不同环节来阻断痤疮的炎症过程，可起到协同作用，增加疗效，避免或减少耐药性的产生。因此，替硝唑用于治疗痤疮疗效确切，不良反应轻。

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