胸腺瘤与自身免疫性疾病

孟云霄 毕娅兰 卢朝辉 陈杰

作为中枢淋巴器官，胸腺与机体的很多免疫功能有关，其中最重要的包括产生成熟的功能性T淋巴细胞和诱导自身免疫耐受。胸腺瘤是最常见的起源于胸腺的肿瘤，占前纵隔肿瘤的50%［1－2］。根据美国国家癌症研究所流行病学与最终结果计划项目报告，全美胸腺瘤总体发病率为0.13／（10万人·年）［3］，但在美亚裔人群中胸腺瘤发病率显著高于其他族裔，达0.3／（10万人·年），其中华裔为0.17／（10万人·年）。胸腺瘤临床表现多样，大约有1／3为仅有胸部影像异常的无症状胸腺占位，另有1／3患者出现咳嗽、呼吸困难、胸痛、咳血、吞咽困难、声嘶、上腔静脉综合征及隔神经麻痹等局部症状；其余1／3患者出现副肿瘤综合征表现［4］。

尽管胸腺瘤发病率低，但胸腺瘤的发生往往伴随着自身免疫耐受的丢失和自身免疫性疾病的出现，故胸腺瘤与多种自身免疫性疾病相关，包括重症肌无力（myasthenia gravis，MG）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、低丙种球蛋白血症、抗利尿激素分泌异常、单纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）、恶性贫血、天疱疮以及自身免疫性甲状腺疾病［5］等。研究显示，这些疾病是由于“生病的”胸腺所致，原因是异常胸腺已经不像正常胸腺一样可以产生成熟的T细胞；当“生病的”胸腺产生的T淋巴细胞功能出现缺陷时，也就诱发了自身免疫性疾病的发生［6］。另外，高达9%的胸腺瘤患者伴随另一种恶性肿瘤［7］。

1 胸腺瘤与MG

MG和病理性胸腺的关系，特别是胸腺瘤的关系皆已经被广泛熟知。胸腺和细胞免疫在MG这种自身免疫性疾病中的确切关系还不清楚，但大约有20%的MG患者患有胸腺瘤，另有70%MG患者伴有胸腺增生［8－9］。而40%胸腺瘤患者出现副肿瘤自身免疫性疾病，其中20%～25%为 MG，4%～7%的胸腺瘤患者伴有两种或以上自身免疫性疾病［9］。

MG是具有显著异质性的自身免疫性疾病，主要由累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的自身抗体所致［10－11］。其发病率约为（1～5）／（10万人·年），以女性多见，一般认为女性患者是男性的2倍；MG可发生于任何年龄，高峰年龄在女性为10～30岁，而男性则为40～60岁。乙酰胆碱受体抗体通过直接阻断或诱导补体破坏乙酰胆碱受体，导致神经冲动传递障碍，从而使骨骼肌收缩无力而致病；因此MG主要表现为眼外肌或肢体肌肉的波动性无力。除了抗乙酰胆碱受体抗体以外，胸腺瘤相关的MG患者中自身抗体出现的比例也远高于其他MG患者亚组，如90%以上的患者出现抗横纹肌抗体和／或抗肌联蛋白抗体、50%～60%患者出现抗兰尼碱抗体、70%患者出现抗干扰素α抗体等，但目前尚无充分证据证明这些抗体为致病抗体。

伴发胸腺瘤的MG具有独特的发病机制和临床特点，成为 MG患者的独特群体［12］。WHO分型［1］中将胸腺瘤分为A梭形细胞型（髓质型）、AB混合型胸腺瘤、B1淋巴细胞富有型（皮质优势型）、B2皮质型、B3不典型性（高分化胸腺癌）、C胸腺癌等类型。其中B1和B2型胸腺瘤伴发MG最多，而其他类型相对较少。

鉴于胸腺异常在MG发病中的重要作用，对于MG患者应该常规行胸腺CT增强或MRI扫描。一旦确诊合并胸腺瘤，应尽快给予手术切除，并确保切除完整。有恶性倾向的胸腺瘤常需放射治疗，并且术后需继续给予免疫抑制剂治疗MG。总体来说，约95%伴发胸腺瘤MG患者和80%不伴发胸腺瘤MG需要免疫抑制剂长期维持治疗，疗程需达2～3年［13］。胸腺瘤的预后取决于其Masaoka分期:Ⅰ期为肿瘤包膜完整，ⅡA期为肿瘤侵袭包膜，ⅡB型为肿瘤侵袭周围脂肪组织，Ⅲ型为肿瘤侵袭大血管、心包和肺，ⅣA型为肿瘤伴有胸膜和／或心包扩散，ⅣB为淋巴或血源性转移。Ⅰ期胸腺瘤的5年和10年生存率分别为100%和95%，Ⅱ期胸腺瘤的5年和10年生存率分别为91%和81%，Ⅲ期胸腺瘤5年和10年生存率分别为74%和46%，Ⅳ期胸腺瘤5年生存率低于25%［14］。

2 胸腺瘤与SLE

除了MG，胸腺瘤还与很多其他自身免疫性疾病有关，而免疫调节缺陷被认为与这些疾病的发病机制相关。SLE是一种由T细胞和B细胞共同参与的自身免疫病，其特征主要为多种自身抗体的产生。SLE合并胸腺瘤极为罕见，但胸腺瘤患者中SLE发生率为1.5%～2.0%，远高于普通人群中SLE的发生率（白人0.015%，我国中国0.07%），提示SLE和胸腺瘤并存不是偶然现象；部分患者在胸腺瘤切除后SLE患者对激素治疗的抵抗可消除，也证实了两者存在相关性。在最近的关于这两种疾病的meta分析认为，晚发型SLE患者应高度怀疑胸腺瘤的存在［15－16］。亦有报道显示，伴有胸腺瘤的SLE患者往往更多的伴发关节炎、皮疹、发热及血细胞减少等，而且同时患有这两种疾病的患者往往预后不良。但也有报道胸腺切除对SLE的转归无任何影响，这可能是由于产生自身抗体的恶性循环已启动，无法逆转。

合并SLE时，胸腺瘤可为良性或侵袭性，与性别或年龄无关，各病理亚型之间差异无统计学意义。但胸腺瘤良性或侵袭性对患者预后有一定影响，应该按照胸腺瘤的治疗原则先处理胸腺瘤，包括术后放化疗［15－16］。

合并胸腺瘤的SLE患者年龄较单纯SLE好发年龄大，用以激素为主的免疫抑制治疗仍可控制SLE活动。胸腺瘤患者约有31.0%在胸腺瘤切除若干年后发生SLE，这可能与胸腺瘤切除后体内免疫紊乱相关［16－17］。

3 胸腺瘤与PRCA

获得性PRCA可能表现为急性自限性疾病，这些患者多继发于病毒感染或药物诱导性损害，亦有部分患者为胸腺瘤相关性的慢性自身免疫疾病。约5%的胸腺瘤患者伴有单纯PRCA，一般认为其自身免疫反应系由T细胞介导的。伴有PRCA的胸腺瘤患者的组织学表现为骨髓中小的生发中心和淋巴细胞聚集，提示着这些患者存在有体液和细胞免疫的改变［18－19］。

4 胸腺瘤与其他自身免疫性疾病

由于胸腺瘤常伴随着免疫调节的缺陷，所以很多自身免疫性疾病与胸腺瘤有关。胸腺瘤相关的其他自身免疫病包括风湿性关节炎、恶性贫血［20］等，发生率大约是5%；约10%胸腺瘤患者合并自身免疫性甲状腺疾病，体内常伴有抗甲状腺相关抗体［21］。有报道胸腺瘤可同时伴发弥漫性毒性甲状腺炎、MG和抗利尿激素分泌失常［22－23］。也有文献报道其他免疫介导的血液相关疾病，如血小板减少症和嗜中性白细胞减少症与胸腺瘤伴发。其他自身免疫性疾病如胸腺瘤相关的自身免疫性大疱性皮肤病——自身免疫性疱疹（包括寻常型天疱疮、副肿瘤性的天疱疮和大疱性的副天疱疮［24－25］以及自身免疫性脑炎、边缘性脑炎［26－27］）、神经性肌强直、肌强直性营养不良、多发性肌炎和肌病、心肌炎、移植物抗宿主病等，其他较少见的疾病还有如溃疡性结肠炎、小肠假性梗阻、高丙种球蛋白血症、皮肌炎、硬皮病、高安综合征、恶性贫血、自体免疫溶血性贫血、Sjören综合征、混合性结缔组织病等［5，7，9］。

由于胸腺瘤容易伴发自身免疫病，而且切除胸腺瘤后也会发生某些自身免疫病，故对发现胸腺瘤的患者及胸腺瘤术后的患者均应密切随访，以便早期发现自身免疫病。

5 由胸腺瘤诱导的自身免疫的可能机制

自身免疫性疾病的病因错综复杂，通常包括基因易感性和一系列外界因素如环境等，目前主要有两种观点解释胸腺瘤患者出现自身免疫性疾病的发病机制。

其一，免疫调节异常机制，如发现伴发胸腺瘤的MG存在MHCⅡ类分子表达降低和自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）缺乏；免疫调节异常导致不成熟T细胞产生，缺乏正常情况下所需要的自身免疫耐受。胸腺瘤患者MHCⅡ类分子减少，其会影响阳性选择的效率，进而导致CD4＋／CD8＋双表达的T细胞产生过多，使B细胞产生自身抗体并诱导发病［5］。另外，自身免疫调节因子（AIRE）是控制免疫耐受的转录调节因子，能增强胸腺的抗原提呈功能，并影响树突细胞上共刺激分子的表达和它们与外周成熟T细胞的相互作用。胸腺瘤来源的胸腺细胞直接进入循环中，没有经过关键的髓质选择和成熟，由此诱发自身反应性［28］。

其二，易感基因机制，即易感基因导致关键免疫分子异常从而导致胸腺瘤患者出现自身免疫性疾病。胸腺细胞在胸腺皮质获得了抗原特异性，并且发生了T细胞重排。在胸腺瘤，大量的皮质胸腺细胞增殖，其高细胞增殖周转率增加了基因突变的风险，而这些高增殖性的胸腺皮质来源的细胞具有自身反应性。因为相对于健康对照来说，胸腺瘤患者HLA－DR分子表达轻度下降，可能会影响与HLA－A24和 HLA－B8阳性选择和自身反应性，而且这些HLA亚型和胸腺瘤的发生增加有关［10，29］。另外，有研究发现，MG患者中细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA－4）基因型异常导致CTLA－4蛋白表达异常，进而诱发MG的发生［30］；本文作者既往的研究亦显示TNF－α基因－857位点T等位基因与胸腺瘤相关，且其可能为胸腺瘤患者一个新的易感基因标记［31］。

另外，细胞和体液调节障碍可能也参与了胸腺瘤相关自身免疫病的发生。胸腺瘤来源的自身反应性T细胞到达外周并与产生自身抗体的B细胞关联。胸腺瘤相关的MG患者中存在异常的自身免疫性CD4＋T细胞以及胸腺瘤与其他疾病中存在的自身免疫抗体可以证实细胞和体液调节障碍参与其中。胸腺瘤相关的SLE中胸腺素可能在其中起重要作用。胸腺素作用于Th和细胞毒性T淋巴细胞，从而调节和控制机体的免疫反应。动物研究表明，切除新生野生型小鼠的胸腺，会出现多种自身抗体，而对成年小鼠切除胸腺亦可观察到抗核抗体的产生。推测胸腺瘤切除所导致的胸腺素缺乏会引起调节性T淋巴细胞（Th和细胞毒性T淋巴细胞）数目下降，从而引起自身免疫反应的激活。

总之，已经发现胸腺瘤与多种自身免疫性疾病的发生存在密切的关系。虽然其中存在的机制并不是十分清楚［32－33］，其中最可能的解释是胸腺瘤肿瘤生长诱导的破坏导致自身免疫耐受的下降并且开启了自身免疫性疾病的窗口。对其机制的进一步阐明将有助于加深对这些自身免疫性疾病的理解，指导治疗以及采取进一步的预防措施。

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