胰岛素样生长因子结合蛋白7靶向治疗银屑病的研究进展

相风梅 魏志平钟连生 刘彦群

胰岛素样生长因子结合蛋白7靶向治疗银屑病的研究进展

相风梅 魏志平∗钟连生 刘彦群

胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)属于胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，参与细胞内信号转导、细胞生长及细胞代谢，在人类多种组织中均有表达。IGFBP7在银屑病患者表皮中表达显著降低，其参与银屑病发病的机制可能为通过胰岛素及IGFs等信号途径抑制角质形成细胞增殖、诱导其分化及凋亡，下调VEGF的表达从而抑制新生血管生成。维A酸类药物治疗银屑病取得较好疗效，可能与其直接或间接调节IGFs的活性，上调IGFBP7及其mRNA的表达相关。

IGFBP7； 银屑病； 维A酸

胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin－like growth factor binding protein 7，IGFBP7)属于胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin－like growth factor binding protein，IGFBPs)超家族成员，参与胰岛素样生长因子(insulin－like growth factor，IGF)和胰岛素等信号转导的调节，在人类多种组织中均有表达。1研究表明，IGFBP7在多种组织细胞的增殖、分化、衰老、凋亡、癌变等病理生理过程中起重要作用，可抑制多种肿瘤细胞的生长。2近年来关于IGFBP7的研究主要是其参与肿瘤的发生发展及其与胰岛素抵抗的关系，最近发现IGFBP7参与银屑病的发病机制，IGFBP7的异常表达可能导致银屑病患者角质形成细胞的异常增殖、分化。本文就IGFBP7与银屑病的相关性及维A酸类药物对其表达的影响作一简要综述。

1 IGFBP7的基本特性

IGFBP7最初在脑脊膜瘤中被发现并克隆出来，命名为Mac25(meningioma associated complementary DNA25)，后因来源和功能不同有不同的名称，如血管调节素(angiomodulin)，肿瘤黏附因子(TAF)，前列环素刺激因子(PSF)等，3提示这个基因参与众多生理和病理过程。

IGF系统包括IGF结合蛋白(IGFBPs)、IGF－I和IGF－II及其受体IGF－IR、IGF－IIR，IGF结构与胰岛素类似，是生长激素发挥生理作用必需的一种活性蛋白多肽物质。IGFBPs超家族包括IGFBP1～15，其成员中的IGFBP1～6与IGF具有高亲和力，而IGFBP7～15与IGFs的亲和力较低，与胰岛素的亲和力相对较高，称为胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白(IGFBP－rPs)。4IGFBP－rPs为新近描述的富含半胱氨酸的蛋白质，结构上除包含与IGFBPs相似的保守N端结构域外，还具有其特异的Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制结构域和免疫球蛋白样C2结构域，参与细胞内信号转导、细胞生长及细胞代谢等多种不同的生物学过程。3IGFBPs与IGFs的亲和力高于IGFs与IGF－IR的亲和力，所以IGFBPs在调节IGFs生物活性方面具有重要作用，可促进或抑制IGF与IGF－IR的相互作用。4

IGFBP7，又名IGFBP－rP1，具有282个氨基酸片段的分泌型糖蛋白，与胰岛素的亲和力是其与IGF亲和力的500倍。1IGFBP7编码基因位于4q12，主要涉及细胞的代谢和生长方面的功能，该基因可能涉及2型糖尿病发生发展和肿瘤的生长抑制。5

2 IGFBP7与肿瘤的相关性研究

已证实，IGFBP7可调节不同肿瘤细胞系细胞的增殖、粘附、衰老和血管生成，在多种类型肿瘤中具有抑癌基因的功能。5迄今已发现IGFBP7参与肿瘤生长的多种机制，Sullivan L等1利用变性高效液相色谱分析筛查验证法检测到前列腺癌细胞系中IGFBP7的启动子区域CpG岛高度甲基化导致该抑癌基因沉默，体外高表达IGFBP7可诱导前列腺癌细胞停滞于G1期，阻断癌细胞分化，抑制肿瘤生长。5Wajapeyee等6的研究表明IGFBP7可通过自分泌、旁分泌途径抑制BRAF－MEK－ERK信号通路而诱导黑素瘤细胞衰老和凋亡，还可抑制BRAFV600E阳性的黑素痣转变为黑素瘤，其表达缺失是恶性黑素瘤形成的关键步骤。IGFBP7可抑制裸鼠体内前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌和结肠直肠癌等移植瘤的生长，并抑制肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管生成；有研究表明IGF－I促进肿瘤生长效应是通过上调VEGF的表达增加新生血管生成而实现的，7IGFBP7可与IGF－I竞争性结合IGF－IR，IGFBP7与IGF－IR结合后，可抑制其下游的信号转导及蛋白质的合成，从而抑制细胞的生长。8

3 IGFBP7与银屑病的相关性研究

银屑病是一种慢性免疫异常介导的炎症性皮肤疾病，病因涉及遗传和环境等因素之间的相互作用，其典型组织病理学特征包括角化不全、表皮内中性粒细胞浸润、真皮乳头血管增生扩张及单一核细胞浸润等。9

3.1 IGFBP7参与银屑病角化异常 研究表明，IGFBP7在银屑病患者表皮中的表达低于其在正常表皮组织中的表达，经UVB治疗后其表达可恢复正常。10Nousbeck等11在HaCaT细胞中使用IGFBP7特异的SiRNA(Small interfering RNA)或shRNA(small hairpin RNA)下调IGFBP7的表达，发现其下调可显著促进角质形成细胞增殖，几乎可以完全阻断TNF－α诱导的角质形成细胞凋亡，而重组IGFBP7(recombinant IGFBP7，rIGFBP7)可抑制角质形成细胞增殖，促进其凋亡。在IGFBP7表达下调的皮肤模型中可观察到异常分层、角化过度和棘层增厚等银屑病的特征性表现，且在此模型中发现角蛋白16表达上升，角蛋白10表达下降，与银屑病相符。12另发现，在IGFBP7表达下调的皮肤模型中，ERK磷酸化水平增加，与在银屑病皮损区观察到的现象一致。13综合上述现象认为，IGFBP7参与银屑病皮损中角质形成细胞的异常增殖和分化过程。10

3.2 IGFBP7参与银屑病微血管异常 微血管异常是银屑病组织病理学的显著特征，研究表明IGFBP7可调节血管的生成。血管内皮细胞包含特异的存储细胞器，称为Weibel－Palade小体(WPBs)，蛋白质组学筛查表明IGFBP7为WPBs的一种新的组成部分，这一发现提示IGFBP7在调节血管生成方面可能有重要作用。14研究表明，IGFBP7高表达可抑制肿瘤组织中新生血管生成，并降低裸鼠皮下移植瘤模型的微血管密度，重组IGFBP7可抑制VEGF诱导的血管形成及其下游效应信号分子的表达。5

3.3 IGFBP7与IGF参与银屑病病理的分子机制银屑病患者皮损细胞上清液中IGF－II水平显著升高，可促进角质形成细胞增殖，上调角质形成细胞中IL－8及其mRNA的水平，并可活化NF－κB途径诱导IL－6的表达。15研究发现IGFBP7介导的胰岛素及IGF－I信号途径可促进角质形成细胞的增殖并参与其分化过程，1IGFBP7调节IGFs和胰岛素的活性，其下调可诱导胰岛素受体相关的胰岛素受体底物－1 (IRS－1)和酪氨酸激酶及ERK 1/2的磷酸化，活化胰岛素信号途径；11IRS－1是IGF－IR和胰岛素受体的停靠蛋白(docking protein)，为胰岛素和IGFs生物活性的主要调节物，可促进有丝分裂、抑制凋亡及分化，在银屑病发病机制中可能起一定作用。7

4 维A酸类药物对IGFBP7表达的影响

维A酸类药物为治疗银屑病的基本药物，是一大类在化学结构上与维生素A(视黄醇)相似的化合物，可影响细胞增殖、分化及凋亡，并可改变细胞的形态及粘附力，对机体的免疫系统有一定的调节作用。维A酸类药物结合并激活维A酸核受体对靶细胞产生作用。维A酸核受体(RNR)有两类，即维A酸受体(RAR)和维A酸X受体(RXR)，天然配体分别为全反式维A酸和9－顺维A酸。RAR包括RAR－α、RAR－β和RAR－γ三个亚型，RXR包括RXR－α、RXR－β和RXR－γ三个亚型。在合成的维A酸类药物中，异维A酸、阿维A、他扎罗汀、阿达帕林的受体为RAR，贝沙罗汀的受体为RXR。16

维A酸可直接或间接调节IGFs的活性，用合成的维A酸类药物芬维A胺治疗I期乳腺癌患者，可致患者体内IGF－I水平显著降低；4Hwa等17通过研究IGFBP7蛋白及其RNA在前列腺正常细胞和癌细胞中的表达，发现IGF－I、TGF－β及维A酸可使IGFBP7蛋白及其mRNA的表达上调，认为维A酸类药物对IGFBP7的表达可能具有重要调节作用。Swisshelm等4证实全反式维A酸或芬维A胺通过维A酸受体－β(RAR－β)及维A酸X受体(RXRs)上调正常乳腺上皮细胞中IGFBP7的表达，认为IGFBP7可能是维A酸作用于乳腺上皮细胞的下游效应分子之一。López－Bermejo等18证实全反式维A酸和转录生长因子β(TGF－β)等上皮细胞生长抑制剂可上调前列腺上皮细胞中IGFBP7的表达。

5 结语

银屑病患者角质形成细胞增殖过度，而分化及凋亡过程则受到不同程度的抑制，而IGFBP7可抑制细胞增殖，促进细胞分化和诱导细胞凋亡，在银屑病的治疗中可能具有重要意义。IGFBP7除了可调节角质形成细胞的增殖、分化和凋亡外，还可影响细胞因子的表达及信号转导途径，如下调VEGF，抑制IRS－1和酪氨酸激酶及ERK 1/2的磷酸化，抑制胰岛素及IGF－I信号途径9等，使IGFBP7在干预银屑病病理过程中具有多靶点的网络特性，有可能为银屑病的药物治疗提供新的途径。维A酸类药物用于银屑病的治疗取得较好疗效，但其具体作用机制尚未完全明确，研究表明，维A酸治疗银屑病的机制可能与其调节IGFBP7的表达有关，但尚需进一步的实验证实。

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(收稿:2013－04－02 修回:2013－07－24)

Insulin－like grow th factor－binding protein 7 as a potential therapeutic target to psoriasis

XIANG Feng-mei，WEIZhi-ping，ZHONG Lian-sheng，et al.Department ofDermatology，Affiliated Hospital ofXuzhou Medical College，Xuzhou，221002

Insulin－like growth factor－binding protein 7(IGFBP7)，amember of IGFBP superfamily，involving in intracellular signaling，cell growth and cellmetabolism，is expressed in a wide variety of human tissues.IGFBP7 expression is significantly reduced in psoriatic lesion.The role of IGFBP7 in the pathogenesis of psoriasis is the induction of cell differentiation and apoptosis，alleviation of keratinocyte proliferation abnormalities and down－regulation of the VEGF expression to inhibit angiogenesis.Retinoids are acknowledged as effective drugs for psoriasis and the potentialmechanism is related to the regulation of IGFs directly or indirectly and up－regulation of IGFBP7 mRNA and protein.

IGFBP7；psoriasis；retinoids

徐州医学院附属医院，江苏徐州，221002

∗通信作者