CA125和HE4在子宫内膜癌临床中的应用

王慧儒 王焕妮 综述 莫凌昭审校

作者单位：530021 南宁△广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科；广西医科大学研究生学院

综述

CA125和HE4在子宫内膜癌临床中的应用

王慧儒 王焕妮 综述 莫凌昭△审校

作者单位：530021 南宁△广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科；广西医科大学研究生学院

子宫内膜癌是严重威胁妇女健康的妇科肿瘤之一，早期诊断及早期治疗对预后至关重要。近年来，肿瘤标志物在子宫内膜癌诊断、监测病情及评估预后方面的研究不断深入。本文就子宫内膜癌常用肿瘤标志物糖类抗原125（carbonate antigen125，CA125）及新的肿瘤标志物人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）的临床应用进行综述。

子宫肿瘤；子宫内膜癌；CA125；HE4

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤之一，是发展中国家第二位常见妇科恶性肿瘤。美国癌症协会预计，2013年美国子宫体癌（绝大部分为子宫内膜癌）新发病例为49 560例，占女性恶性肿瘤的6%；新增死亡病例8 190例，占女性恶性肿瘤的3%［1］。在我国，目前虽然缺乏较详尽的全国流行病学调查资料，但子宫内膜癌的发病率呈上升趋势。疾病期别、组织学类型、组织学分级和治疗方法等均可影响子宫内膜癌的预后，其早期诊断、早期治疗对改善预后至关重要。阴道异常流血是子宫内膜癌最常见的症状，但仅通过临床症状难以确诊，目前主要通过 B超、CT、MRI、PET/CT、宫腔镜活检及分段诊刮等检查进行术前病理诊断及临床分期。血清中肿瘤标志物的检测也是一个重要的辅助诊断手段，目前公认的子宫内膜癌患者血清中可能出现异常高表达的肿瘤标志物有糖类抗原125（carbonate antigen125，CA125）、CA199、CA153、CEA等，其中CA125作为最常用的肿瘤标志物，在疾病诊断、疗效评价、病情监测和预后评估等有重要作用。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一种新型的肿瘤标志物，已被证实在卵巢癌早期诊断及病情监测等方面有重要的临床价值，在其他妇科恶性肿瘤如子宫内膜癌中的应用是目前肿瘤分子生物学的研究热点之一。本文就CA125和HE4在子宫内膜癌临床中的应用进行综述。

1 CA125、HE4的生物学特性及其在组织中的表达

1981年Bast等首先报道用卵巢浆液性乳头状囊腺癌细胞株OVCA433免疫BALB/c小鼠，经与骨髓瘤细胞进行杂交得到OC125的单克隆抗体，该单抗所识别的抗原称为CA125，分子量为（20～100）×103kD。研究发现，CA125存在于人体间皮组织（包括腹膜、胸膜及心包膜）和米勒管上皮组织（包括输卵管、子宫内膜、宫颈内膜），与间皮组织及米勒管衍生物的良恶性肿瘤、炎性病变等有关，可在上皮性卵巢癌（尤其浆液性囊腺癌）、子宫内膜癌、子宫颈腺癌、肺癌等恶性肿瘤及子宫内膜异位症、盆腹腔炎症和妊娠早期等良性病变中呈阳性表达。有研究者提出腹膜是血清CA125的主要来源，也有一些研究发现，血清CA125的水平在健康妇女呈周期性模式，因此推测它可能是子宫内膜的一个产物。

HE4又名WFDC2（WAPfour-disulfidecoreprotein 2），其基因位于人染色体20q12～13.1上，是由两个“乳清酸性蛋白（whey acidic proteins，WAP）域”和一个“4-二硫化中心”组成的一种相对分子质量为13×103kD的分泌型糖蛋白，也是具有保护性免疫作用的蛋白酶抑制剂家族中的一员。研究发现HE4主要在唾液腺、气管上皮、附睾和女性生殖道等多个器官组织中呈阳性表达。HE4不仅在细胞水平上有所表达，还可在卵巢癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤患者的血清中检测到分泌型HE4的高表达。HE4的分子量远小于CA125，这可能是肿瘤发生时HE4比CA125更早、更容易分泌进入血液中的原因。

2 CA125、HE4在肿瘤发病机制中的作用

目前CA125在肿瘤发生、发展中的表达变化及机制尚未完全清楚。有研究指出，CA125可能是子宫内膜的一个产物，与子宫内膜癌的发生、发展相关。体腔上皮衍生物组织的上皮受到某种或几种因素刺激后，细胞的结构和功能发生改变并异常分化，在这些变化过程中，某些基因如编码CA125的DNA片段呈高表达，导致病变细胞内出现一些不同于正常细胞的蛋白质产物如CA125的异常高表达，这些改变可作为诊断疾病、监测病情等的辅助手段。

HE4的具体生物学功能至今仍未明了，有学者认为其功能可能与精子成熟及天然免疫有关。Capoccia等［2］报道HE4是诱导化生基因的产物。赵莹珺等［3］认为HE4基因的转录活性主要是由转录因子Sp1与位于（271/248）区域的两个Egr21位点结合介导的。体内某些组织特异性转录因子可以通过与Sp1结合形成复合物，促进或阻碍Sp1与识别位点的结合，从而实现启动子调控的组织特异性。认为HE4基因可能抑制肿瘤的转移，但对肿瘤的生长并无影响。

3 子宫内膜癌患者血清中CA125、HE4的敏感性和特异性

子宫内膜癌患者血清中CA125可升高，以目前临床最常用的诊断界值（＞35 U/ml）为标准，检测子宫内膜癌患者血清中CA125的特异性与上皮性卵巢癌相似，但敏感性较低。Yu等［4］研究发现，以CA125＞35 U/ml为诊断标准，其诊断子宫内膜癌的敏感性和特异性分别为29.7%和81.3%。在同一诊断标准下，杨彩虹等［5］为32.26%和95.35%；吴飞等［6］为36.67%和98.33%；Angioli等［7］为19.80%和62.10%。此外，有证据表明雌激素水平可以影响血清中CA125的水平，所以绝经前、绝经后的子宫内膜癌患者使用不同的诊断界值可能更好地评估病情和预测预后。有研究发现上皮性卵巢癌患者腹水中CA125升高，且与血清中CA125的升高平行。有学者认为以腹水中CA125预测临床完全缓解的患者体内残存癌比血清中CA125更为敏感。一些晚期子宫内膜癌患者也可出现腹水，其腹水中CA125是否增高，与血清中CA125的关系如何，是否可作为评估预后、预测复发等指标，目前有关方面的研究仍较少，尚需进一步深入探讨。

研究表明，在设定不同诊断界值的情况下，检测子宫内膜癌患者血清中HE4较检测血清中CA125的水平有更高的敏感性，但特异性相似。吴飞等［6］将血清中HE4＞150 U/ml作为诊断界值，其诊断子宫内膜癌的敏感性为43.33%，特异性为95.00%。Angioli等［7］比较血清中HE4＞70 U/ml及150 U/ml两种标准诊断子宫内膜癌的敏感性和特异性，结果分别为59.4%、100%及35.6%、100%。该研究还将CA125分别与HE4两个不同的诊断界值（＞70 U/ml及＞150 U/ml）进行联合检测，结果敏感性分别为60.4%和34.6%，特异性均为100%。Zanotti等［8］对193例子宫内膜癌患者术前血清标本和125例正常子宫内膜者的血清标本进行HE4和CA125浓度的定量分析，发现在设定特异性为95%的前提下，HE4、CA125及二者联合检测的敏感性分别为66.0%、33.0%和64.0%。提示在区分子宫内膜癌、子宫内膜良性病变和正常子宫内膜中，HE4比CA125具有更高的敏感性。在阳性预测值等于100%的情况下，选择HE4临界值为70 pmol/L可获得最好的敏感性和特异性。

4 CA125、HE4在子宫内膜癌治疗中的应用

当前，越来越多的研究认为子宫内膜癌患者血清中CA125与疾病分期、子宫肌层浸润深度、肿瘤侵犯范围、淋巴结转移等高度相关。Powell等［9］研究认为术前血清中CA125可能是比肌层浸润深度及临床分期更好地预测子宫外侵的一个独立指标。Yamazawa等［10］经多变量分析认为血清中CA125升高只与Ⅲ期（FIGO手术-病理分级，2009年）子宫内膜癌显著相关。Yildiz等［11］认为CA125可能是一个有意义的预测晚期子宫内膜癌及淋巴结转移的独立指标，但需要更多的研究来确定相应的血清中CA125的水平界值。Nicklin等［12］研究表明，血清中CA125＞30 U/ml是提示早期子宫内膜癌患者可能存在子宫外病灶的一个危险因素，这有助于临床医生合理地处理I期患者。Dotters等［13］研究提示子宫内膜癌患者术前血清中CA125＞35 U/ml是提示可能存在子宫外病灶的预测因素，但在确定患者是否需要全面的分期手术方面尚缺乏灵敏度。术前血清中CA125＞20 U/ml或肿瘤组织学分级为G3级或同时符合这两个条件者，可正确识别75%～87%的患者需行淋巴结切除术；术前血清中CA125＜20 U/ml和肿瘤组织学分级为G1级的患者可能仅需行全子宫及双附件切除术。Hsieh等［14］的研究表明，术前血清中CA125＞40 U/ml可认为是一个在子宫内膜癌分期手术时需行全盆腔淋巴结切除术的指标。Goksedef等［15］认为子宫内膜癌患者术前血清中CA125的水平可能有助于术前确定手术范围及术后辅助治疗，术前高水平的CA125可能预示肿瘤复发、转移及相关性死亡等风险更高。Chao等［16］探讨CA125对不同年龄子宫内膜癌患者预后判断的影响，结果表明一个按年龄分层设定的血清中CA125的界值（患者年龄＞49岁，CA125为35 U/ml和患者年龄≤49岁，CA125为105 U/ml）可能更好地评估绝经前后子宫内膜癌患者的预后。

Moore等［17］研究发现HE4在子宫内膜癌各临床期别中的表达均升高，但在各临床期别中的表达差异无统计学意义；在Ⅰ期者（FIGO手术-病理分级，2009年）检测HE4的敏感性较CA125高，在Ⅱ～Ⅳ期者HE4联合CA125检测较单独检测HE4或CA125有更高的敏感性。同一研究组的研究显示，HE4可能是术前确定是否需要行淋巴结清扫术的一个评估指标。Li等［18］在探讨HE4在子宫内膜癌细胞中的作用及其在疾病发展中扮演的角色时发现，血清中高水平的HE4与子宫内膜癌的疾病期别、肌层浸润深度及肿瘤大小和肿瘤进展密切相关。Bignotti等［19］研究发现血清中高水平的HE4与更具侵袭性的子宫内膜癌的病理组织类型相关，且可能是一个预测肿瘤组织分化不良的独立预后因素。Saarelainen等［20］研究认为联合检测术前血清中HE4和CA125可能较单独检测HE4或CA125能更好地预测子宫内膜癌有无子宫外转移。认为HE4有望成为子宫内膜癌早期诊断的新的肿瘤标志物，具有重要的临床应用价值。

综上所述，CA125常用于诊断子宫内膜癌及其治疗评估，检测HE4对诊断早期子宫内膜癌的敏感性较CA125高，HE4、CA125联合检测在临床期别较晚的子宫内膜癌的病情评估、监测及预后评估中有更高的临床应用价值。HE4可能成为筛查及早期诊断子宫内膜癌的肿瘤标志物，但目前其作用机制以及单独检测或联合其他肿瘤标志物检测的临床应用研究尚处于早期阶段。随着研究及临床诊疗的深入开展，将进一步证实和拓宽CA125和HE4的应用价值，以在子宫内膜癌的筛查、早期诊断、治疗、病情监测、预测复发及预后评估等方面发挥更大的作用。

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［2013-10-30收稿］［2014-02-06修回］［编辑 罗惠予］

R737.33

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.24

广西自然科学基金资助项目（2010GXNSFC013022）【通信作者】莫凌昭。E-mail：molingzhao@hotmail.com