乳腺癌骨转移的综合治疗

季永领 综述 杜向慧 审校

作者单位：310022 杭州 浙江省肿瘤医院放疗科

综述

乳腺癌骨转移的综合治疗

季永领 综述 杜向慧 审校

作者单位：310022 杭州 浙江省肿瘤医院放疗科

骨骼是乳腺癌最常见的转移部位，应根据具体病情制订个体化的综合治疗方案，以减少或避免骨相关事件，延长患者生存期，改善生活质量。其主要治疗手段包括放射治疗、骨改良药物治疗、化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗、手术治疗、镇痛和其他支持治疗等。本文就乳腺癌骨转移的综合治疗进展作一综述。

乳腺肿瘤；骨转移；综合治疗

骨骼是乳腺癌最常见的转移部位。在乳腺癌患者中骨转移发生率为6%～15%，在其复发或转移患者中骨转移发生率为47%～85%［1］。相对于其他恶性肿瘤，乳腺癌骨转移患者有较长的生存期，面临骨相关事件（skeletal related events，SREs）的风险也相对较高，包括需要放疗或手术的骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症。乳腺癌骨转移可以选择的治疗手段包括放射治疗、骨改良药物治疗、化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗、手术治疗、镇痛和其他支持治疗等。临床上应根据患者具体病情制订个体化的综合治疗方案，以减少或避免SREs，延长患者生存期，改善生活质量。

1 放射治疗

放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法，主要目的是缓解骨疼痛和降低病理性骨折的危险。放射治疗缓解骨疼痛率为50%～80%，其中约1/3可使疼痛完全缓解［2］。放射治疗可分为体外照射与放射性核素治疗两种方法。

1.1 体外照射

体外照射是骨转移姑息治疗的常用方法。目前，临床常用的照射剂量及分割方法主要有4种：30 Gy/10次、24 Gy/6次、20 Gy/5次和8 Gy/1次。现有研究显示以上4种照射方法对缓解骨疼痛的疗效无显著差异，但单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，尤其适用于活动及搬运困难的晚期癌症患者；而分次放疗后因疼痛复发再次放疗的比率低于单次放疗患者［3］。由于乳腺癌骨转移患者的生存期相对较长，当照射野内有重要器官和照射野较大时，宜进行多次分割照射。

Steenland等［4］对1 157例恶性肿瘤骨转移患者进行8 Gy/1次和24 Gy/6次的随机对照研究，其中39%患者的原发肿瘤为乳腺癌。结果显示两组初次治疗的有效率相似，分别为71%和73%，开始起效的平均时间两组均为3周，维持疗效的时间分别为18周和19周。但2 4 Gy/6次组患者治疗后因骨转移病变需再次治疗的时间长于8 Gy/1次组患者，分别为21周和11周。24 Gy/6次组的再放疗率为8%，而8 Gy/1次组为35%。Sande等［5］对180例患者进行8 Gy/1次和30 Gy/10次的多中心随机对照研究，长期随访（99.4%的患者随访至死亡）结果显示两组的疗效相似，两组的病理性骨折发生率（5%vs 5%，P=1.00）和脊髓压迫发生率（1%vs4%，P=0.37）的差异均无统计学意义，但单次放疗患者的再次放疗率显著高于分次放疗的患者（27%vs9%，P=0.002）。

在初次放疗有效的患者中，有近50%的患者将再次出现疼痛等症状，对这部分患者可考虑再次放疗。Van Derlinden等［6］对荷兰骨转移随机临床试验中接受再放疗的173例患者进行回顾性分析。结果再次放疗的总有效率为63%，其中单次分割照射的有效率为66%，多次分割照射为46%，疗效差异无统计学意义（P=0.12）。Rades等［7］对124例骨转移压迫脊髓患者进行再次放疗的回顾性研究。其中再次放疗方案包括8 Gy/1次（n=48），15 Gy/5次（n=29），20 Gy/5次（n=30），21 Gy/7次（n=3），20～24 Gy/10～12次（n=11），30.6 Gy/17次（n=3）。累积生物等效剂量（BED）（初次放疗+再次放疗）为77.5～142.6 Gy，其中114例≤120 Gy。结果显示45例患者运动功能有所改善，62例患者保持稳定，另外17例患者变差，不同放疗剂量组之间的差异无统计学意义。多因素分析显示再次放疗对患者运动功能的恢复与以下因素有关：初次放疗的反应、患者一般状况、再治疗前运动功能不全存在的时间以及内脏转移情况等。该研究提示累积生物等效剂量≤120 Gy时，脊柱的再次放疗可能是安全、有效的。然而，由于目前相关的研究较少，且多为回顾性分析，因此对于骨转移再次放疗的最佳时机和剂量分割尚不明确。由于对初次放疗的疗效需要大概4周的时间方可评估，因此建议再次放疗的时间间隔最少不低于4周。

采用适形/调强放疗或立体定向放疗等精确放疗技术治疗骨转移，理论上有利于更好地保护正常组织，尤其对疼痛复发的脊柱病灶进行再次治疗具有一定优势［8］。Gerszten等［9］报道采用立体定向放疗治疗500例脊柱转移患者，肿瘤剂量为12.5～25 Gy（中位剂量为20 Gy），疼痛缓解率为86%，肿瘤局部控制率为90%。Tsai等［10］采用射波刀治疗69例脊柱转移患者，肿瘤中位剂量为15 Gy，疼痛缓解率为87%，10个月肿瘤局部控制率为96.8%。主要毒副反应为乏力和恶心呕吐（RTOG 1～2级），未观察到明显的晚期放射性脊髓损伤。然而，迄今为止还缺乏对立体定向放疗的随机对照研究，已有的少量研究均为回顾性分析，且各个研究的靶区定义、分割剂量和研究终点不一，因此不建议常规采用立体定向放疗作为骨转移的初次治疗方案。

1.2 放射性核素治疗

放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效，可选择性作为伴有严重骨疼痛的全身广泛性骨转移患者备选的治疗方案。临床应用的放射性核素有89Sr、131I、186Re和153Sm等，其中89Sr是临床最常用的放射性核素。放射性核素治疗骨转移的止痛作用与体外照射相似，疼痛缓解率为60%～80%，起效时间为治疗后1～2周［11］。Pons等［12］报道应用89Sr治疗乳腺癌骨转移患者，62%患者疼痛缓解较好，31%患者疼痛有部分缓解，8%患者疼痛无明显缓解，疼痛缓解维持时间为3～12个月（中位6个月）。需要注意的是，有些患者在放射性核素治疗后骨髓抑制发生率较高，而且恢复较慢，可能会影响化疗的进行。曾接受过大剂量化疗的患者容易发生严重的骨髓抑制。因此，临床上使用放射性核素治疗前应充分考虑选择合适的病例和恰当的治疗时机。

2 骨改良药物治疗

骨改良药物（bone-modifying agent，BMA）包括双膦酸盐类药物和地诺单克隆抗体（denosumab）。使用骨改良药物的主要目是降低SREs的发生率，包括病理性骨折、脊髓压迫、需接受放疗的骨疼痛和高钙血症等。目前，尚无研究证明骨改良药物可改善乳腺癌骨转移患者的总生存期。

骨改良药物适用于确认骨转移的乳腺癌患者。当临床ECT检查异常、伴X线或CT或MRI检查显示骨质破坏，可接受双膦酸盐类药物或地诺单克隆抗体治疗；对ECT检查异常、而X线和CT或MRI检查正常的患者，不建议常规使用骨改良药物治疗［13］。

2.1 双膦酸盐类药物

大量随机临床试验结果证实，双膦酸盐可减少骨转移患者的SREs、骨折以及需要放疗或手术治疗骨疼痛的情况［13］。近期Wong等［14］的一篇Cochrane综述指出双膦酸盐可使乳腺癌骨转移患者的SREs减少15%（RR为0.85，P=0.001），同时可减轻骨疼痛，改善患者生活质量。然而，双膦酸盐治疗患者的总生存率没有改变。双膦酸盐可与放疗、化疗、内分泌治疗和止痛药物联合使用。

双膦酸盐类药物主要包括：第一代双膦酸盐，以氯屈膦酸盐为代表。该药主要经肾脏清除，因此在治疗过程中一定要保证摄入足够的水分；第二代双膦酸盐包括帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物；第三代双膦酸盐包括唑来膦酸和伊班膦酸，其作用强度高于第二代双膦酸盐。伊班膦酸的常规剂量为6 mg，静脉滴注＞15 min，l次/3～4周。伊班膦酸的负荷剂量为6 mg/d，连续3 d静脉滴注，以后每3～4周常规使用1次。伊班膦酸负荷剂量治疗可快速缓解患者的严重疼痛。

唑来膦酸的标准用法为唑来膦酸4 mg，静脉滴注＞15 min，l次/3～4周。最近的ZOOM试验结果表明，乳腺癌骨转移患者在接受每个月1次的标准治疗1年后，也可采取每季度给药1次的治疗方案，其疗效“非劣于”现行标准治疗［15］。在这项比较唑来膦酸两种给药方案的开放、多中心Ⅲ期临床试验中，分别有209例和216例女性患者随机接受唑来膦酸4 mg/12周和4 mg/4周的治疗。意向治疗分析显示，两组患者骨骼发病率（主要终点指标）未见差异，平均年骨骼事件与试验时间之比分别为0.26和0.22。发生骨骼相关事件患者比例（次要终点指标）也相似，分别为14.8%和15.3%。此外，两种给药方案均具有良好耐受性，不良事件的发生率也几乎没有差异［15］。基于上述试验结果，可考虑在患者接受1年标准治疗后，采用更为方便的每季度1次给药方案，将有助于降低治疗费用，改善患者治疗依从性。

目前，没有充分证据表明哪一种双膦酸盐的疗效更优。仅有少数研究提示对溶骨性乳腺癌患者，唑来膦酸的疗效可能优于帕米膦酸。Rosen等［16］对1 130例乳腺癌骨转移患者进行唑来膦酸和帕米膦酸的随机对照研究，其中528例患者有溶骨性转移。在溶骨性转移患者中，唑来膦酸组的SREs发生率低于帕米膦酸组（48%vs58%，P=0.058），但差异无统计学意义；在延长SREs发生的时间上，唑来膦酸优于帕米膦酸（310 dvs174 d；P=0.013），差异有统计学意义。

在现有的临床研究中，双膦酸盐治疗的持续时间最多为24个月。延长使用时间可能增加获益，但尚未经临床试验证实［14］。2011年ASCO乳腺癌骨改良药物治疗指南建议，持续应用双膦酸盐等骨改良药物至患者机体状况出现实质性衰退［13］。经其他治疗后的骨疼痛缓解不是双膦酸盐的停药指征。

2.2 地诺单克隆抗体

地诺单克隆抗体（denosumab）是一种特异性靶向核因子-kB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。适合接受双膦酸盐治疗的乳腺癌骨转移患者也可接受地诺单克隆抗体治疗。Stopeck等［17］报道一项比较地诺单克隆抗体和唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的随机对照临床研究，试验组接受地诺单克隆抗体120 mg皮下注射，每4周1次，以及安慰剂静脉给药；对照组接受唑来膦酸4 mg静脉给药，每4周1次，以及安慰剂皮下注射。所有入组患者均补充维生素D和钙剂。结果显示地诺单克隆抗体组与唑来膦酸组相比，可显著延长至首发SREs的时间达18%（P=0.007），至进展时间及总生存期无显著差异。两组包括下颌骨坏死等不良事件谱相似，地诺单克隆抗体治疗组的肾毒性及急性期不良事件的发生率较低。2012年的更新报道结果进一步证实了地诺单克隆抗体对预防或延迟SREs的疗效优于唑来膦酸，SREs发生率分别为31%和36%（P=0.006），延长至首次放疗时间达26%（P=0.012）［18］。

3 内分泌治疗、化疗和HER-2靶向治疗

对乳腺癌骨转移的治疗以延长患者生存期、提高生活质量为主要目的，而非治愈性。因此，应优先选择毒性尽可能低的治疗方案。治疗方案的决定需考虑肿瘤组织的激素受体状况（ER/PR）、HER-2的表达状态、年龄、月经以及疾病进展是否缓慢等。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移患者可以首选化疗，而HER-2过表达的患者可以考虑联用HER-2靶向治疗。

ER和（或）PR阳性的乳腺癌骨转移患者是内分泌治疗的合适对象。另外，内分泌治疗对于ER和PR为阴性的患者也可能有效，特别是对以骨转移为主的患者［19］。其中，绝经后患者的内分泌治疗包括：选择性非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦），选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬、托瑞米芬）、抗雌激素药物（氟维司群）、孕酮类药物（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。对没有接受过抗雌激素治疗或距既往抗雌激素治疗1年以上的绝经后患者，芳香化酶抑制剂的疗效似乎优于他莫昔芬，但差异不大［20］。Gibson等［20］的Cochrane综述指出芳香化酶抑制剂同其他内分泌治疗相比存在较小的生存优势。氟维司群是激素受体阳性、抗雌激素或芳香化酶抑制剂经治转移性乳腺癌患者的选择用药之一。对于在既往他莫昔芬治疗中疾病进展的患者，氟维司群至少与阿那曲唑一样有效［21］。对于绝经前妇女，内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬、托瑞米芬）、LHRH激动剂（戈舍瑞林和luprolide）、外科或放射性卵巢切除、孕酮类药物（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。对接受过抗雌激素治疗1年以内的绝经前患者，二线内分泌治疗方案可选择外科或放射性卵巢切除，或采用LHRH激动剂去势后联合绝经后患者内分泌治疗方案。对未接受过抗雌激素治疗的绝经前患者，可选择单独抗雌激素治疗，或采用去势后联合绝经后患者内分泌治疗方案。

乳腺癌骨转移患者，如果激素受体阴性、转移灶并不仅局限于骨骼，或合并有症状的内脏转移，或激素受体阳性但对内分泌治疗无反应，则应接受化疗。与单药化疗方案相比，联合化疗方案通常具有更好的客观缓解率和至疾病进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小［22］。此外，序贯使用单药能降低患者需要减少剂量的可能性。目前，尚无支持联合化疗优于单药序贯化疗的强有力证据。近年来的一系列临床试验显示贝伐单抗联合卡培他滨或紫杉类或蒽环类药物的PFS显著延长，但以上研究均未显示贝伐单抗可延长患者总生存期［23］。

HER-2阳性表达的患者可从HER-2靶向治疗中获益。因此，对HER-2经FISH证实或IHC检查结果为3+的患者应建议给予HER-2靶向治疗。曲妥珠单抗是目前国内较常用的HER-2靶向治疗药物。随机对照研究显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇加或不加卡铂或多西他赛或长春瑞滨或作为单药用于HER-2阳性的患者均有受益［24，25］。另外，曲妥珠单抗联合卡培他滨也是一种有效的一线治疗方案［26］。需要注意的是，临床研究显示曲妥珠单抗联合多柔比星/环磷酰胺的患者心功能不全的发生率较高（27%），因此临床中应避免联合使用［26］。

帕妥珠单抗（pertuzumab）是一种新型的HER-2靶向治疗药物，其作用机制与曲妥珠单抗有所不同。帕妥珠单抗能与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号传导通路，这可能部分解释帕妥珠单抗抑制HER-2低表达的肿瘤生长的原因。而曲妥珠单抗与HER-2受体的细胞外Ⅳ区结合，二聚体的形成不涉及Ⅳ区，因此曲妥珠单抗只对HER-2过表达的乳腺癌患者有效。一项对曲妥珠单抗和多西他赛加或不加帕妥珠单抗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的随机对照研究显示，联合帕妥珠单抗可延长PFS达6.1个月，降低死亡风险34%（HR为0.66，P=0.0008），且心脏毒性没有增加［27］。

4 手术治疗

在综合治疗的基础上，合理联合外科手术治疗可最大限度地减轻疼痛，解决肿瘤压迫神经问题，有助于恢复肢体功能，从而改善患者生活质量。骨转移癌手术治疗的主要适应证［28］为①负重长管状骨转移：已发生骨折；即将发生骨折；病变直径＞2.5 cm；病变＞50%骨皮质；负重下疼痛；放疗后疼痛。②脊柱转移：神经功能受损；脊柱不稳定；即将发生骨折；疼痛。③骨盆转移：髋臼即将或已发生病理性骨折；顽固性疼痛；对侧即将发生骨折而需要外科治疗。

外科手术治疗乳腺癌骨转移的主要方法包括骨损伤固定术、置换术和神经松解术。手术治疗必须与其他治疗相结合，选择适合的患者进行恰当的治疗。

5 止痛药物治疗

疼痛是乳腺癌骨转移的主要症状。缓解疼痛、改善患者生活质量是骨转移治疗的主要目标。止痛药物在疼痛的治疗中具有不可替代的作用。止痛药物治疗应遵循WHO癌症疼痛治疗的基本原则，针对患者的疼痛程度选择不同阶梯的镇痛药物。WHO癌症疼痛治疗的基本原则是：首选口服及无创给药途径，按阶梯给药，按时给药，个体化给药及注意具体细节［29］。

综上所述，乳腺癌骨转移的发生率较高，其治疗以延长患者生存期、提高生活质量为主要目的，应根据患者具体病情制订个体化的综合治疗方案。其中，放射治疗可有效缓解骨疼痛和降低病理性骨折的风险，近年来精确放疗技术的发展有利于更好地保护正常组织，对疼痛复发的脊柱转移病灶进行再次治疗具有一定优势。骨改良药物可降低SREs的发生率，但尚无研究证明可改善患者总生存期。内分泌治疗、化疗和HER-2靶向治疗是转移性乳腺癌的基本治疗药物，原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者首选内分泌治疗，而疾病进展迅速的复发、转移患者则首选化疗，HER-2过表达的患者可联用HER-2靶向治疗。合理联合外科手术治疗可最大限度减轻疼痛，有助于恢复肢体功能。另外，应遵循WHO癌症疼痛治疗的基本原则，针对患者的疼痛程度选择不同阶梯的镇痛药物。

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［2014-03-04收稿］［2014-04-15修回］［编辑 阮萃才］

R737.9

A

1674-5671（2014）02-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.23