小细胞肺癌副肿瘤综合征相关标志物的研究进展

张 实 吴学玲 张明周

肺癌的死亡率占恶性肿瘤第一位，其中小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌的15%～20%，其恶性度高、治愈率低。如果不治疗，中位生存期约为3～4个月。SCLC极易转移，发现时多数已到晚期[1]。因此，SCLC的早期诊断对其治疗效果有积极的影响。而从患者血液、体液取标本进行肿瘤标志物的测定，具有微创、早期、标本易取得等优点，为SCLS的早期诊断及早期治疗，提高患者生存期，提供了很大的研究空间[2]。

由肿瘤产生的某些物质，可导致人体产生异常的免疫反应，这些免疫反应可引起人体神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等多个系统发生病变，从而出现临床症状。这些临床症状不是由肿瘤原发病变造成，故称其为副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes, PNS)。恶性肿瘤常伴有PNS，SCLC也不例外，而且PNS常发生在肿瘤被确诊前。对PNS相关标志物的检测可以提高SCLC的早期诊断率，从而达到早期干预治疗，提高SCLC患者生存期的效果。因此，对PNS相关标志物的研究，已经越来越引起人们的重视。现就SCLC的PNS相关标志物的研究进展作一综述。

一、SCLC与PNS

PNS称为副肿瘤综合征的中枢神经系统损害，其临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点[3]，常见的类型有：①弥漫性灰质脑病：以痴呆为表现形式；②副肿瘤性边缘系统脑炎：临床上表现为遗忘综合征；③副肿瘤性小脑变性：步态及肢体的共济失调；④副肿瘤性斜视性眼阵挛：临床症状以眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动为主；⑤副肿瘤性脊髓病：首发的临床症状为不对称的双下肢无力，且在数日或数周内因影响呼吸肌而死亡；⑥亚急性运动神经元病：亚急性进行性双下肢无力，并不伴有疼痛，上肢受累一般较轻。该病症仅限于下运动神经元受损的范围之内，无脑神经运动神经核受累的表现。

肺癌可以分为两种临床类型，即：SCLC和非小细胞肺癌(NSCLC); NSCLC包含几种亚型: 腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。SCLC是肺癌中恶性度最高的一种亚型。SCLC通常伴有PNS；PNS症候群出现的较早，该类患者容易被误诊为神经系统原发性疾病。通过研究SCLC与PNS之间的关系及其机制，可以为SCLC肿瘤标志物的研究提供很多靶点。PNS相关抗体、递质等，均可能成为小细胞肺癌的新型肿瘤标志物，为其早期诊断提供帮助。同时，分析PNS相关肿瘤标志物，与SCLC患者分期、预后、治疗敏感性、耐药、吸烟习惯等因素的相关性，也可以为SCLC治疗、防治、耐药等多个方面提供一定的信息。

SCLC经常伴有PNS，目前认为这是与肿瘤相关抗原有关[4]，其中一些抗原，通常会引起强烈的体液免疫反应。通过肿瘤的免疫反应我们可以发现它们与各种PNS的联系，例如，兰伯特伊顿综合症，感觉神经改变及脑脊髓炎。因此，PNS中的SCLC相关抗体，可以作为SCLC的早期诊断的标志物。

PNS的发生也和SCLC介导的激素过度分泌有关，包括抗利尿激素、促肾上腺、甲状旁腺激素、降钙素、促性腺激素和血清素，对它们的检测可以为SCLC的诊断和监控提供有用信息。在一些病例中，PNS的出现事实上已经提示SCLC的存在。

二、SCLC中PNS的相关标志物

1. 神经元Hu蛋白类分子： 所有的SCLC均能表达神经元Hu蛋白类分子[5]，它是一种变异蛋白，包括HuB，HuC和HuD，它们通常存在于性腺及神经系统，在选择性剪切方面起调控作用。Hu蛋白类分子的变体及其抗体可出现在神经母细胞瘤中，但却很少存在于其他类型的癌症中。由于Hu蛋白类分子很少存在于其他肿瘤中，因此Hu蛋白类分子及其抗体对SCLC有较好的特异性。PNS相关抗-Hu抗体阳性的患者，85%都患有SCLC。而且，即便是没有PNS的SCLC患者，也有16%～26%的患者的血清中抗-Hu抗体呈阳性。Kazarian等[6]发现，Hu类蛋白的免疫反应出现时，癌症可能处于局限期、且无临床症状，并且影像学也难以检测到，因此，它可以用于SCLC的早期诊断。同时，Hu类蛋白也具有预后价值，因为抗-Hu自身抗体与生存期相关，可以用来评估治疗效果。到目前为止，SCLC的绝大多数关于Hu蛋白类分子的研究已经开始关注其抗体。SCLC患者体内含有这些自身抗体，但是含量过低，仅适用于疾病的诊断。若以检测及监控为为目的，神经元Hu蛋白类分子的变体Hu B, -C及-D可能是更好的标志物，因为它们均在SCLC中表达，并且很少出现在其他类型的癌症中[7]。

2. Sry基因的HMG盒(SOX)蛋白： SOX蛋白也出现在SCLC及与SCLC的PNS中。比如SOX的自身抗体，与兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS)具有相关性。在SCLC中，SOX1, -2及-3抗原的表达阳性率分别为：40%，50%和10% 。它们的相关抗体的阳性率则分别为28%～32%，22%～33%及16%[8]。Rudin等[9]最近的研究表明，SOX2基因通常在SCLC中被放大，并且SOX2基因在SCLC中有维持癌细胞增殖的作用。SOX2是一种高免疫性的蛋白，在一些成熟的组织中产生，其中包括胸腺细胞，因此，它不是SCLC独特的标志物。然而，64%抗-SOX阳性的LEMS患者伴有SCLC。大约43%的病例可以通过联合检测抗-SOX及抗-Hu抗体在早期检测到SCLC，这提示其具有筛选普查的价值。由于不是所有的Hu类蛋白或SOX都能引起肿瘤相关免疫反应，因此用酶联免疫吸附试验检测HU及SOX蛋白可提高筛选的敏感性。

3. 压力门控钙通道： 另外一些蛋白类分子也可以导致LEMS，例如压力门控钙通道(pressure -gated calcium channels, VGCC)。据报道，一些离子通道在癌细胞的生长、增殖、转移及侵袭方面均起作用[10]。P型通道控制神经递质的释放，Q型通道控制促泌素的释放。已有报道表明，在SCLC中可以检测出P型通道，并且有2%～5%的SCLC患者体内存在对抗P型通道蛋白的抗体，40%～98%的SCLC患者伴有VGCC介导的LEMS[11]。虽然有少数例外，但肿瘤相关VGCC抗体与SCLC具有很高的相关性。因此，VGCC抗体对SCLC的诊断很有价值，可以用来进行早期检测，但与其预后及评估生存期之间缺乏相关性。

4. 小脑的锌指结构蛋白ZIC2和ZIC4： ZIC2和ZIC4均可以在SCLC中检测出来[11]。对抗这些蛋白的自身抗体与小脑退化等类癌综合征相关，它们通常是SCLC早期的神经症状。有研究表明，15%～28%的SCLC患者会产生ZIC2相关抗体，约16%患者会产生ZIC4相关抗体[12]。ZIC2的抗体在很多恶性肿瘤中都可以表达，而ZIC4与SCLC的相关性最强，这些患者中PNS与ZIC抗体同时出现者占29%[13]。因此，它可以被视为SCLC早期的预警器，对ZIC蛋白血清水平的检测也可以作为SCLC检测和监控的一个方法。

5.崩解反应因子家族(CRMP-5)： CRMP-5介导的免疫反应存在于大约5%的SCLC中，这些患者均合并神经病变。与大多数类癌综合症相关抗体一样，CRMP-5介导的PNS相关抗体通常出现在恶性肿瘤被确诊前。检测出CRMP-5介导的PNS相关抗体的患者77%～87%都是SCLC，并且绝大多数都在局限期[14]。在一些病例中，PNS相关抗-CRMP-5抗体和胸腺瘤以及乳腺癌具有相关性，特别是乳腺癌[15]。Meyronet等[16]分析CRMP-5在肺癌患者组织中的表达，发现它与大细胞、小细胞神经内分泌癌都有相关性，但与非神经内分泌的肺癌没有相关性，如腺癌和鳞状细胞癌。Wolff等[17]研究表明，CRMP-5抗体的存在对生存期有积极的作用。

三、总结与展望

SCLC的PNS相关标志物是一组新型的肿瘤标志物家族，它包括对肿瘤相关抗原抗体的检测以及对肿瘤介导的激素过度分泌现象的检测，具有巨大的潜力及临床价值。由于PNS多发生在肿瘤被确诊以前(病理结果及影像学资料)，而且PNS相关标志物多在局限病变期就出现，因此PNS相关标志物对SCLC的早期诊断具有重要意义及价值，可用于SCLC高危人群的早期筛查。从某种程度上讲，PNS相关标志物弥补了传统标志物在局限病变中敏感性差的多种缺陷，比如CEA、NSE、CYFRA2等标志物。因此，我们可以通过标志物联合检测，设计更多的临床试验来寻找最优策略，比如最优筛查策略，最优预后评估策略以及最后疾病分型策略等。

此外，PNS相关标志物在样本(血清/血浆)中的含量较低，稳定性较差，易受溶血等因素污染。因此，我们还需要寻找合适的采样方法、检测手段以提高对PNS相关标志物的检测敏感性[18]。

SCLC的PNS相关标志物潜力巨大，可用于疾病的早期诊断，但有关这方面的研究还不够全面和深化，需要我们继续努力，最终实现它们的临床潜力及价值。

参 考 文 献

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7 Sabater L, Hoftberger R, Boronat A, et al. Antibody repertoire in paraneoplastic cerebellar degeneration and small cell lung cancer[J]. PLoS One, 2013, 8(3): e60438.

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