术前抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性与甲状腺结节良恶性的关系

史良凤，于振乾，李玉姝，关海霞，单忠艳，滕卫平

（中国医科大学附属第一医院内分泌科，内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，沈阳110001）

术前抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性与甲状腺结节良恶性的关系

史良凤，于振乾，李玉姝，关海霞，单忠艳，滕卫平

（中国医科大学附属第一医院内分泌科，内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，沈阳110001）

Association ofPreoperative TPOAb/TgAb Positivity and Tumor Malignancy in Patientswith Thyroid Nodules

回顾性调查1 552例甲状腺手术患者术前甲状腺相关抗体、手术记录、术后组织病理检查结果，评估术前甲状腺相关抗体抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）与术后组织病理证实的甲状腺结节良恶性间的关系。术前TPOAb和（或）TgAb阳性可能是预测分化型甲状腺癌风险的一个指标，且与肿瘤恶性程度分期以及淋巴结转移有一定相关性。

抗甲状腺过氧化物酶抗体；抗甲状腺球蛋白抗体；分化型甲状腺癌

甲状腺结节是常见内分泌疾病，尸检发现约50%存在甲状腺结节。甲状腺结节大部分为良性，恶性约占5%～20%［1］，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）约占甲状腺癌的90%以上，以乳头状癌为主。近20年来甲状腺癌检出率明显升高［2］，可能与人们健康意识的提高以及检查手段、设备和技术的改进有一定的关系。但是DTC易患因素还不清楚。目前已有大量的研究证实甲状腺癌的发生与颈部X线照射史、性别、年龄等因素相关［3，4］。抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroid globulin antibody，TgAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是自身免疫性甲状腺疾病的标志性抗体，其与DTC之间的关系如何目前还有争议［5，6］。本研究回顾性分析了DTC与良性甲状腺结节患者术前TgAb和TPOAb水平，并探讨了术前TgAb和（或）TPOAb阳性与DTC患者肿瘤恶性程度间的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

调查2003年10月至2008年6月在中国医科大学附属第一医院行甲状腺结节手术的患者。纳入标准：有明确的术后组织病理学诊断；术前化验血甲状腺自身抗体TgAb和TPOAb。排除标准：既往有甲状腺疾病史或手术史以及头颈部照射史；术前半年内有口服抗甲状腺药物或甲状腺素史；组织病理学为非DTC。

1.2 方法

查阅病史，进行回顾性分析。调查内容：（1）患者的一般情况：姓名、性别、年龄、家族史、头颈部照射史；（2）术前甲状腺超声描述：结节的数目及大小、回声、血流及钙化；（3）实验室检查：术前TPOAb和TgAb以及促甲状腺激素、游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸水平，以上指标检测均应用雅培公司的化学发光检测试剂盒，TPOAb＞50 U/mL为TPOAb阳性，TgAb＞40 U/mL为TgAb阳性；（4）术后组织病理汇报：病理号及内容，注意病理分型及包膜浸润；（5）手术记录：有无淋巴结的转移（淋巴结的数目及位置），有无周围组织的浸润，有无远处转移等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料用x±s表示，采用t检验进行比较；计数资料采用χ2检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线资料比较

符合入组标准的患者共1 552例，其中术后病理证实为良性结节的患者1 337例，包括女1 085例，男252例，男∶女= 1∶4.31，平均年龄（48.67±11.03）岁；DTC患者215例，包括女179例，男36例，男∶女=1∶4.96，平均年龄（43.45±12.99）岁。DTC患者与良性结节患者比较，性别无统计学差异（P= 0.461），DTC患者年龄显著低于良性结节患者（P=0.000 1）。

2.2甲状腺结节良恶性与术前甲状腺自身抗体TgAb和（或）TPOAb阳性率的关系

DTC患者与良性结节患者的TgAb和（或）TPOAb阳性率分别为45.6%（98/215）和24.6%（329/1 337），DTC患者抗体阳性率显著高于良性甲状腺结节患者（χ2=40.855，P＜0.001）。将所有患者分为TgAb和（或）TPOAb阳性组（n= 427）与TgAb和TPOAb均阴性组（n=1 125），2组DTC患病率分别为23.0%（98/427）和10.4%（117/1 125），TgAb和（或）TPOAb阳性组DTC患病率显著高于TgAb和TPOAb均阴性组（χ2=40.855，P＜0.001）。

2.3 术前TgAb和（或）TPOAb阳性与DTC恶性程度间的关系

根据恶性肿瘤TNM分期（UICC分期）将DTC患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，结果发现4个期患者的TPOAb和（或）TgAb阳性率分别为38.5%、37.1%、32.1%和63.5%，Ⅰ～Ⅲ期患者的TPOAb和（或）TgAb总阳性率为36.3%。DTCⅣ期患者的抗体阳性率显著高于DTCⅠ～Ⅲ期患者的总阳性率（χ2= 14.189，P=0.003）。

按照有无淋巴结转移将DTC患者分为淋巴结转移组（n=62）和无淋巴结转移组（n=153），2组术前TgAb和（或）TPOAb阳性率分别为64.5%（40/62）和38.6%（59/153），淋巴结转移组抗体阳性率显著高于无淋巴结转移组（χ2=11.963，P=0.001）。将DTC患者按肿瘤直径分为≤10 mm（n=37）和＞10 mm（n=178）2组，2组术前TgAb和（或）TPOAb阳性率分别为54.1%（20/37）和61.8%（110/178），差异无统计学意义（χ2=1.080，P=0.299）。

3 讨论

甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，尤其是DTC所占的比例更多，在我们的研究中乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）约占90%以上。甲状腺癌的发生及进展是多因素参与的结果［7］。目前认为年龄较轻的甲状腺结节患者较老年患者发生癌症的比例大，本研究同样发现甲状腺癌患者年龄较良性甲状腺结节患者年轻，2组年龄的差异有统计学意义。既往还认为男性甲状腺结节患者易恶变，本研究病例中虽女性患者多，但术后证实良性结节患者与DTC患者性别比无差异。

TgAb和TPOAb是针对甲状腺自身抗原产生的抗体，在桥本氏甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）患者中TgAb和TPOAb显著升高，是甲状腺自身免疫炎症的标志。HT是否可预测甲状腺癌的发生一直是研究热点。有研究显示HT与甲状腺癌，尤其与DTC的发生呈正相关，HT患者是甲状腺癌的高危人群［8］。有研究表明HT中PTC的发生率为27.6%，PTC中HT的发生率为26.7%［9］。一项Meta分析示PTC并发HT的患病率为其他良性甲状腺疾病的2.77倍，是其他病理类型甲状腺癌发生HT的1.99倍［10］。既往这些研究均以术后病理结果为基础探讨HT和甲状腺癌的关系，或以细针穿刺细胞学检查结果为标准诊断甲状腺癌，存在选择偏倚。我们分析了术前HT重要的免疫指标TPOAb和TgAb与DTC的关系，探讨TPOAb和TgAb可否作为DTC或肿瘤恶性程度的预测指标，更具有临床指导意义。研究发现，TPOAb和（或）TgAb阳性的甲状腺结节患者中DTC患病率明显高于抗体阴性者；DTC患者中抗体阳性率显著高于良性甲状腺结节患者。

目前研究推测，HT患者易发生DTC的原因可能是由于HT存在突变基因RET/PTC，它是PTC发生的一个特异性基因［11］。还有学者发现HT和PTC患者的甲状腺组织中均有p63蛋白高表达，而这种蛋白能干预干细胞的分化过程，它在正常甲状腺组织中不表达［12］。尽管上述研究支持HT是 DTC发生的一个高危因素，甚至有人认为后者是前者疾病发展的一个结果，但是也有研究发现自身免疫病与甲状腺癌的发生之间无明显关联［13］；甚至有研究认为慢性炎症刺激抑制了甲状腺癌细胞的过度生长以及转移的发生，伴有HT的DTC患者预后较好［14］。但是我们的研究提示DTC的发生和抗体升高有相关性。我们根据恶性肿瘤TNM分期（UICC分期）以及肿瘤的大小、有无淋巴结转移等方面进行分组，发现Ⅳ期DTC患者的抗体阳性率较Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者显著升高，有淋巴结转移的DTC患者抗体阳性率显著升高，提示TPOAb和（或）TgAb阳性与DTC的恶性程度增高相关，增强的甲状腺自身免疫反应可能促进了DTC的发生和发展。

综上所述，术前TgAb和TPOAb水平不仅是预测DTC风险的一个指标，而且与DTC患者的分期以及淋巴结转移有一定相关性。这些发现为甲状腺癌的病因研究以及诊治提供了一定的依据。

［1］袁媛，赵明.600例甲状腺结节病理分析及恶性甲状腺结节特征探讨［J］.医学研究生学报，2009，22（10）：1609-1702.

［2］Davies L，Welch HG.Increasing incidence of thyroid cancer in the United States［J］.JAMA，2006，295（18）：2164-2167.

［3］Hegedus L，Bonnema SJ，Bennedbaek FN.Management of simple nodular goiter：current status and future perspectives［J］.Endocr Rev，2003，24（1）：102-132.

［4］Shibata Y，Yamashita S，Masyakin VB，et al.15 years after Chernobyl：new evidence of thyroid cancer［J］.Lancet，2001，358（9297）：1965-1966.

［5］Gupta M，Chia SY.Circulating thyroid cancer markers［J］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2007，14（5）：383-385.

［6］朱晓丽，周晓燕，朱雄增.甲状腺乳头状癌中BRAFV599E点突变与RET/PTC融合基因的检测［J］.中华病理学杂志，2005，34（5）：270-274.

［7］Mazzaferri EL.Thyroid cancer and Graves′disease：the controversy 10 years later［J］.Endocr Pract，2000，6（2）：221-225.

［8］Ott RA，McCall AR，McHenry C，et al.The incidence of thyroid carcinoma in Hashimoto′s thyroiditis［J］.Am Surg，1987，53（8）：442-445.

［9］Cipolla C，Sandonato L，Graceffa G，et al.Hashimoto thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma［J］.Am Surg，2005，71（10）：874-878.

［10］Singh B，Shaha AR，Trivedi H，et al.Coexistent Hashimoto′s thyroiditis with papillary thyroid carcinoma：impact on presentation，management，and outcome［J］.Surgery，1999，126（6）：1070-1107.

［11］Rhoden KJ，Unger K，Salvatore G，et al.RET/papillary thyroid cancer rearrangement in nonneoplastic thyrocytes：follicular cells of Hashimoto′s thyroiditis share low-level recombination events with a subset of papillary carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（6）：2414-2423.

［12］Unger P，Ewart M，Wang BY，et al.Expression of p63 in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto′s thyroiditis：a pathobiologiclink?［J］.Hum Pathol，2003，34（8）：764-769.

［13］Segal K，Ben-Bassat M，Avraham A，et al.Hashimoto′s thyroiditis and carcinoma of the thyroid gland［J］.Int Surg，1985，70（3）：205-209.

［14］Strauss M，Laurian N，Antebi E.Coexistent carcinoma of the thyroid gland and Hashimoto′s thyroiditis［J］.Surg Gynecol Obstet，1983，157（3）：228-232.

（编辑 陈姜）

R581

A

0258-4646（2014）11-1044-03

史良凤（1981-），女，硕士研究生.现在复旦大学附属金山医院内分泌科工作.

李玉姝，E-mail：liyushu@hotmail.com

2013-12-31

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