白介素与急性冠脉综合征关系的研究进展

崔占前，俆延敏

近年来，对动脉粥样硬化（AS）形成机制的研究发现，从早期脂质条纹形成到动脉粥样斑块形成及斑块破裂过程中，炎症因子在促进动脉粥样硬化斑块的形成，参与斑块从稳定向不稳定状态的转化，及在继发血栓形成过程中发挥重要作用。白细胞介素（IL，白介素）是淋巴因子家族中的成员，由淋巴细胞、巨噬细胞等产生，在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用，近年来的研究也发现某些IL类型与急性冠脉综合征（ACS）关系密切，本文将就此方面做一综述。

1 IL-1与ACS

IL－1是一种敏感和特异的ACS急性期炎性指标，主要由活化的巨噬细胞产生。（1）IL-1参与调节血管功能[1]。通过以下机制促进AS的形成：①促进血管平滑肌增生、促进白细胞粘附于内皮；②调节低密度脂蛋白代谢；③诱导基质金属蛋白酶、IL-6和血浆血友病性因子等的合成，增加血管通透性、促凝活性，抑制血管收缩。（2）IL-1参与斑块破裂[1]。IL-1能在斑块破溃后活化血小板，使凝血、纤溶失衡，导致血小板血栓、微血栓或闭塞性血栓的形成，最终发生ACS。（3）IL-1是细菌产物通过识别受体模型到补体激活炎性反应信号转导过程中的始发细胞因子[2]。IL-1基因多态性对炎性标记物导致血管内皮的激活和影响C反应蛋白（CRP）的产生。

MRC-ILA-HEART研究发现，IL-1包括两种相互拮抗的细胞因子IL-1ra和 IL-1β。研究中发现猪的冠状动脉发生泡沫化损伤后IL-1β的表达升高，IL-1β通过上调清道夫受体、异常调节低密度脂蛋白胆固醇（LDL）受体、减低ATP结合转运蛋白A1水平从而阻止细胞中的胆固醇外泄等途径，增加系膜细胞中的胆固醇聚集，从而促进泡沫细胞的形成。IL-1ra可以通过与白介素-1受体结合、关闭受体从而阻止IL-1β与受体结合发生信号转导。在冠状动脉粥样硬化大鼠模型中，IL-1ra能阻止缺乏载脂蛋白E大鼠脂质条纹的形成。对猪的冠状动脉血管内膜球囊成形术后，经过14天的IL-1ra灌注后明显减少其增生反应。Stegger等[3]发现对于50岁以上的人群IL-1β基因启动子区域的基因变异与未来急性冠脉事件的发生无关，因此在基因水平通过干预IL-1β基因，进而阻止IL-1β介导的炎性反应过程并不能减少急性冠脉事件的发生。

IL-37是最近才被命名的IL-1家族新成员，它是一种新型的强大抗炎因子，在炎症性疾病和自身免疫性疾病动物模型中发挥着保护性作用。IL-37可以显著抑制IL-18诱导的炎症反应包括IFN-r，因此，IL-37很可能通过抑制 IL-18诱导的炎症反应而参与调控动脉粥样硬化进程。但IL-37的具体作用机制仍不明确[4]。

2 IL-6与ACS

研究证实，ACS患者血浆中IL-6浓度水平升高[5-8]。IL-6是由活化的单核细胞、巨噬细胞等分泌的一种具有多种效能的炎症因子，可能通过以下途径参与AS的形成与进展[9]：①IL-6促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取，加速了脂质的沉积，促进粥样斑块的形成；②IL-6可激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，募集单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成；③IL-6以自分泌的方式刺激血管平滑肌细胞增生；④IL-6可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物，促进冠状动脉内血栓形成；⑤AS发生过程中，血管内皮的损伤可使肿瘤坏死因子（TNF-α）释放增加，而TNF-α又促进IL-6的释放增加，二者协同可刺激辅助性T细胞合成增加，使相关抗体大量产生，形成免疫复合物沉积于血管内皮造成血栓形成；⑥IL-6可诱导肝脏产生急性期反应蛋白，促进血栓形成；⑦IL-6可调节黏附分子及其他细胞因子如IL-1、TNF-α的表达；⑧IL-6可刺激基质降解蛋白酶的合成，侵蚀斑块内的基质，从而导致斑块不稳定破裂。所以，目前IL-6已经被证明是心血管事件的独立预测因子[10]。

MIRACL研究[11]发现IL-6与死亡明显相关，但与非致命性急性再发心血管事件无明显相关性。同时也发现影响血浆IL-6浓度水平的因素很多，甚至可能与实验设计、采血时间、入选患者是否肥胖等相关[12]。

3 IL-18与ACS

近年实验证明IL-18是预示AS斑块稳定性的一项新的标志物，它是一种多效能炎症因子，与斑块脆性有关，能导致AS斑块病变增大，敲除小鼠的IL-l8可以延缓进程[13,14]，因此认为与ACS相关[15-17]。Barbara等[15]发现IL-18水平与吸烟、甘油三酯水平、高密度脂蛋白水平呈负相关，并与其他炎性标记物相关。肥胖和2型糖尿病患者存在IL-18抵抗，这类患者IL-18水平偏高，进而加速了2型糖尿病的进展及其合并症的发生[18]。

IL-18具有多种生物学活性,它由T淋巴细胞等产生，通过以下机制加速AS的进展[19,20]：①IL-18可能通过诱导干扰素（IFN）C产生而促进AS的发展。IFN-C是一种由斑块泡沫细胞产生的炎性因子，可阻止胶原蛋白合成，从而促使易损斑块趋于不稳定。②IL-18可提高基质金属蛋白酶的活性，使胶原蛋白降解增多。③IL-18诱导产生大量IFN-C、IL-8、巨噬细胞炎性蛋白-1等炎性因子并形成复杂的作用网络环路。④动物实验结果证实，IL-18可促进AS斑块增大及炎性细胞数量增多，加重AS狭窄程度。⑤IL-18 通过促进IFN-γ产生增加细胞粘附分子的表达，主要是TNF-α和IL-1β提高T辅助细胞1免疫反应，进而促进AS的发生。大规模的研究已经证实IL-18与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的关系，其血清基础水平增高可以预测冠脉事件的发生与再发，而且其预测价值独立于经典的危险因子和其他炎性因子之外，所以抑制血清中 IL-18水平有可能成为稳定AS斑块治疗靶点[15,17,19,21-23]。

4 IL-10与ACS

IL-10曾被认为是细胞因子合成抑制因子，之后又被认为是一种多效应的免疫因子，其在AS形成和稳定方面有重要作用。可能通过以下机制发挥作用[17,24]：①IL-10通过抑制全身T淋巴细胞向Th1分化，减少致炎因子产生，亦可以改变T细胞表型，使其从Th1细胞表型向Th2细胞表型转变。抑制激活的单核细胞产生Th1类炎性因子TNF-α、IFN-γ而产生强有力的免疫和炎症抑制作用。②通过抑制Thl细胞生成IL-12来抑制自然杀伤细胞的活性。③介导Th2免疫反应，通过抑制单核/巨噬细胞的活性，抑制多种炎性细胞因子的合成及分泌，抑制基质金属蛋白酶的表达而上调基质金属蛋白酶抑制剂- 1的表达，上调透明质素/透明质酸酶的比值等途径防止粥样硬化血管再狭窄，从而发挥抗AS和稳定斑块的作用。④在AS形成中氧化型低密度脂蛋白刺激巨噬细胞，下调抗凋亡基因bf-l 1和mc-l 1表达，而IL-10恰好能作用于这两个抗凋亡基因，增加其表达，从而提高脂质聚集稳定斑块，防止斑块破裂。⑤组织因子是由粥样斑块内多种炎性细胞分泌的炎性因子，在动脉粥样斑块破裂形成血栓过程中起重要作用，而IL-10可调节、抑制组织因子TF在炎性反应过程中的表达。因此认为IL-10具有抗AS的作用，是AS形成的保护因子之一，该结论被国内外学者研究证实[19,25]。

但是Malarstig等[26]发现IL-10可作为心肌梗死患者的预后指标，且与其他炎性因子密切相关。ERA研究[25]表明，在血浆IL-10浓度水平高于平均水平的患者与低于平均水平者相比不良事件的发生率升高。此外，在确定有冠状动脉粥样硬化的绝经后妇女中，IL-10水平升高能增加心血管事件的危险性，是预测心血管事件的独立危险因素。

5 其他白介素与ACS

有研究证实IL-8参与CHD的发病过程，并加重斑块的不稳定性，可能是CHD患者发生远期心血管事件的独立危险因素之一[28]。IL-22可能通过调控受损内皮细胞的凋亡，修复受损内皮和维持其完整性，从而间接的减缓AS的进程。范天全[29]对IL-33进行了描述，IL-33具有多效性，主要参与Th2细胞介导的免疫应答，调节肥大细胞功能，与一种作为前炎症因子引起的组织特异免疫病理改变有关，还作为一种细胞核因子，具有调节基因转录的特性。使心肌成纤维细胞和心肌中负荷过度时有适应反应，对心血管是一种保护机制。IL-35是由具有抑制免疫活性作用的调节性T细胞分泌的一种新型抑制性细胞因子，IL-35具有调节免疫反应、阻止和延缓多种炎症性疾病发生、发展的功能，有学者进一步证实了其与CHD的负相关关系[30]。

综上所述，IL与ACS有着密切的关系，对已有CHD的患者来说血清炎症因子水平升高是病变进展的危险因素。尽管目前对炎症因子与ACS关系的研究越来越多，认识也在不断深入，但仍有很多问题需要解决，例如，如何证明炎症因子与ACS之间有高度的特异性以用于ACS的早期诊断；如何开发出抗炎症因子药物用于ACS患者的治疗；找到合适的靶点干预炎症因子的致炎以及促进AS病变进展过程等有关问题还值得进一步研究。

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