结核病预防性治疗研究进展

刘二勇 成诗明 赖钰基 王冬梅 李涛 王黎明 王倪 徐晓玉 周林

结核病是威胁人类健康的重要公共卫生问题。尽管联合使用抗结核治疗可以有效降低活动性结核病患者的传染性，降低结核病相关的发病和死亡。然而由于很多现实原因使得很多活动性结核病不能够被及时诊断和治疗，以及HIV的流行，大大地增加了结核病预防控制工作的难度[1]。因此世界卫生组织自1993年起不断推出各项防治策略在全球范围内强调遏制结核病。但是不是所有的结核感染都能够发展成活动性结核病，当健康人接触到结核分枝杆菌后，1%～2%接触者在接触后不久即发生临床结核病，有近2/3接触者未被感染，1/3接触者成为潜伏感染者。约有10%潜伏感染者可在其一生中任何时候发病[2-3]。因此有效地诊断和治疗潜伏结核感染是有效预防和控制结核病流行的重要措施，这一措施也被称为结核病的预防性治疗。结核病预防性治疗是指对已经感染了结核分枝杆菌但是没有明显证据显示患有活动性结核病的患者的一种预防性化学治疗，以防止其发展成活动性结核病[4]。笔者对目前已发表的关于结核病预防性治疗的文献进行回顾，总结了包括异烟肼单药使用在内的多种预防性治疗的方案，以帮助结核病防治医务工作者选择合适的治疗方案。

一、 异烟肼预防性治疗的方案和疗程

自1952年异烟肼(INH)发明伊始，其主要目标是用于治疗结核病，并取得了很好的疗效[5]，至今仍被推荐为治疗结核病的首选药物之一。与此同时人们也在不断探索异烟肼在减少活动性结核病发病中的作用[5-7]。1957年Ferebee等[7]首次报道了单药使用异烟肼可以减少儿童原发性肺结核的发生，主要考虑的是单药异烟肼预防性治疗可以减少已经感染结核分枝杆菌但尚未发展成活动性结核病的患者体内休眠菌的数量，使其复燃的风险大大减少。在20世纪开展了多项临床对照试验评估在不同结核病高危人群中使用单药异烟肼对减少结核病发病的作用。这些研究使用的异烟肼剂量为300 mg/d[8]或4～7 mg·kg-1·d-1[4, 9]，共12个月。经过后续10年甚至更长时间的随访观察发现服用异烟肼组人群与未服用组相比减少结核病发病达59%～88%[4, 8-12]。对皮肤结核菌素试验(TST) 阳性的患者效果尤为显著，可以减少结核病发病率高达90%以上[4, 8, 10]。因此使用12个月的异烟肼一度成为结核病预防性治疗的标准化推荐方案[10]。但是以上研究中的Comstock等[8]的研究分析显示服药依从性在40%～59%与服药达到80%～100%对预防结核病发病效果相似，同时两项加拿大的研究也显示服用至少6个月的单药异烟肼也可以有效地减少结核病的发生[13-14]，而且从结核病预防控制项目执行角度来看，6个月异烟肼预防性治疗更满足成本-效益[10, 15-16]。基于以上证据，美国以及其他一些国家的结核病预防控制项目都推荐使用6个月异烟肼作为结核病预防性治疗方案[17-18]。值得注意的是，后续的对以上研究深入分析后显示12个月疗程比6个月疗程的效果更佳。有数据显示完成6个月治疗可以减少69%的结核病发病，在保证良好依从性的前提下，12个月疗程的预防效果可以高达93%[10, 16, 19]。但是也不是说疗程越长越好，因为也有研究显示疗程延长至24个月预防性治疗的有效性并没有明显增加[20]。

为了能够确定合适的异烟肼预防性治疗的疗程，Comstock等[21]再次分析了美国公共卫生署密切接触者研究和阿拉斯加土著研究的数据发现，使用9个月异烟肼可以达到90%的预防性效果，疗程延长至12个月预防效果并没有明显的增加。因此现在普遍认为9个月的异烟肼预防性治疗为理想治疗疗程[10, 17, 19]。尽管也有报道称9个月的异烟肼预防性治疗依从性也不理想，但是只要治疗前做好充足的咨询，治疗期间有密切的随访跟踪以及良好的患者支持，还是有一些结核病的预防控制项目报道了良好的9个月异烟肼预防性治疗完成率[19]。

二、 HIV阳性患者的异烟肼预防性治疗

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后，破坏CD4淋巴细胞，导致机体免疫和功能降低，从而增加了人体感染结核分枝杆菌概率，并加快了体内原有潜伏性结核感染发展成为活动性结核病的进程[22]。在许多结核病和艾滋病(AIDS)高负担国家进行的研究表明，异烟肼的预防性治疗同样可以降低HIV感染者和AIDS患者由潜伏感染结核分枝杆菌发展为活动性肺结核的危险。2004年一项包括11个对照试验，涉及海地、乌干达、肯尼亚、赞比亚、西班牙、美国，以及美国、巴西、海地和墨西哥多国研究的8130例HIV感染者的荟萃分析显示，与安慰剂组对比HIV-AIDS患者使用异烟肼预防性治疗可使活动性结核病的发病率减少42%，尤其是对于结核菌素皮肤试验(TST)阳性的患者效果最明显，使结核病的发病率减少60%[23]。

由此可见，HIV-AIDS患者中的结核分枝杆菌潜伏感染者是结核病预防性治疗的最佳对象。然而，由于HIV-AIDS患者免疫功能水平较低，常规的结核病诊断技术，如痰涂片，X线胸片以及结核菌素试验在HIV-AIDS感染的情况下敏感性都有所下降，不能作为可靠的诊断活动性结核病的依据。2010年发表在新英格兰医学杂志上的在柬埔寨、泰国和越南进行的一项前瞻性的关于在HIV-AIDS患者中诊断活动性结核病流程的研究显示HIV阳性患者(限于成人，无论CD4+淋巴细胞为多少，是否应用抗逆转录病毒治疗或者是否怀孕)在过去4周内如果没有发热，没有咳嗽，没有体质量下降，没有长期的(大于3周)的盗汗，便可以排除活动性结核病，予以异烟肼预防性治疗[24]。此研究的HIV-AIDS人群中结核分枝杆菌的感染率达到15%，而排除活动性结核病标准的阴性预测值高达97%。该方法与仅依靠慢性咳嗽来排除活动性结核病的方法相比，可以减少83%的假阴性，与依靠痰涂片检查和X线胸片典型表现排除活动性结核病的方法相比，可以减少1/2以上的假阴性，大大降低了需要进行X线胸片检查和痰涂片检查的人数。综合以上研究，WHO和联合国艾滋病防治规划署(UNAIDSA)也推荐将异烟肼的预防性治疗纳入到HIV病毒感染者和AIDS患者系列关怀中的一部分[25]。2010年世界卫生组织强调推荐对所有HIV感染者和AIDS患者中的结核分枝杆菌感染者在除外活动性结核病可能性的情况下都给予异烟肼预防性治疗[26]。

然而值得注意的是，目前单药使用异烟肼300 mg/d仍然是主要推荐的治疗方案[26-27]。尽管目前已经有很充足的证据显示异烟肼预防性治疗对于预防HIV-AIDS患者结核病的发生发展有良好的效果，但是预防性治疗的疗程目前还存在争议。现有的证据显示6个月和9个月的疗程均有效[10]，但与其他药物方案(利福平单药或利福平和异烟肼联合方案)相比，6个月异烟肼单药仍然是最有效的预防HIV-AIDS患者结核病发病的治疗方案[27]。因此WHO力推6个月的疗程，主要是综合考虑了结核病防治项目的可实施性，药物毒性作用以及患者的依从性等因素[26]。WHO指南也提到，对于结核病高流行地区，可以根据各国家的具体情况考虑对HIV-AIDS患者实施36个月的异烟肼预防性治疗以替代终身疗法[26]。

三、 异烟肼预防性治疗与耐药风险

尽管异烟肼预防性治疗在20世纪90年代已经在发达国家普遍应用[18, 2]，并且WHO和UNAIDSA也早在1998年便推荐异烟肼预防性治疗应该在HIV-AIDS患者中普遍应用[25]，但是异烟肼预防性治疗的广泛使用还是遇到一些障碍，尤其是在发展中国家。其中主要原因之一是出于对单药异烟肼可能会造成异烟肼耐药的担心。1970年Ferebee等[4]的一篇综述阐述了自从1952年异烟肼问世以来，没有证据显示单药使用异烟肼可以导致异烟肼耐药的产生。2006年也有学者就异烟肼预防性治疗对耐药的产生问题进行系统回顾。在对自1951年至2006年19项针对单药异烟肼预防原发结核病的研究回顾后结果显示，虽然异烟肼预防性治疗对于异烟肼耐药的产生没有统计学意义，但是不能完全除外异烟肼使用对于耐药产生的危险[28]。该结论对HIV阳性和阴性人群没有显示差别[28]。由此提示，在开始异烟肼预防性治疗之前，排除活动性结核病非常重要，因为一旦患者本身患有活动性结核病，仅是没有很好地被检测出来而盲目地进行了单药异烟肼预防性治疗，随后产生异烟肼耐药将不可避免。然而，过分担心耐药的产生而拒绝使用异烟肼预防性治疗也是不恰当的，尤其对于HIV阳性患者来说，异烟肼预防性治疗无疑是一个疗效良好，安全又廉价的干预方式来降低结核病相关的发病和死亡。因此在实际结核病预防控制项目执行过程中，如何正确使用异烟肼预防性治疗，如何有效地排除活动性结核，都需要根据当地具体的公共卫生资源配置和医疗水平进行具体分析。

四、 异烟肼的不良反应

随着异烟肼预防性治疗逐渐地被广泛应用，有些在临床研究中没有被完全观察到的严重不良反应，尤其是严重的肝毒性，逐渐引起人们的注意[19]。有研究显示，高达1%使用异烟肼的患者可出现严重的肝脏毒性，这些不良反应甚至可以威胁生命[19, 29]。但如果在使用过程中密切随访相关实验室检查，及时发现不良反应并予以处理，异烟肼引起的严重不良反应是完全可以减少和避免的[10, 19]。有2项美国的报道称在治疗过程中经过密切随访和检测，异烟肼相关肝毒性的发生率仅为0.1%～0.3%，没有发生1例死亡事件[30-31]。

除了肝毒性，异烟肼还可以引起周围神经炎、贫血、中性粒细胞减少等不良反应。但是这些不良反应的发生率与肝毒性相比较低。患者往往同时还伴有其他健康问题，例如酗酒、营养不良、怀孕等[10]。这些不良反应也可以通过适当的体格检查和实验室检测发现，并应予以及时治疗。例如，周围神经炎如果能够早期发现或者提前予以维生素B6预防，可以缓解和预防该不良反应的发生和发展[10]。

五、 其他预防性治疗的方案

除了单药异烟肼可以作为预防结核病发病的干预方式外，人们也在不断地在寻找与异烟肼疗效相似，疗程更短，耐药产生危险性更低的结核病预防性治疗药物方案。

1. 2个月利福平和吡嗪酰胺联合方案：2个月利福平和吡嗪酰胺联合方案的应用最先起源于动物试验的结果。人们发现在老鼠模型上使用短程利福平和吡嗪酰胺联合方案可以起到与使用6个月异烟肼单药类似的清除结核分枝杆菌的效果[32]。并且在随后的一些人类研究中，主要是在HIV阳性患者中发现短程利福平和吡嗪酰胺减少结核病发病率方面与6个月INH的效果类似[33-35]。而且患者的依从性也相对较好[34-35]。但是随着该方案被广泛推崇，尤其是在2000年美国胸科协会推荐扩展到HIV阴性人群中以后，有很多研究都报道了使用该方案可引起严重的，导致需要肝移植，甚至致死性的肝脏毒性的发生[10]，而且此类严重肝毒性可以发生在治疗结束后，即便是经过严格的随访检查也不能避免[36]。因此2003年美国胸科协会修改了指南[37]，不再推荐使用2个月利福平和吡嗪酰胺方案来预防结核病，尤其是对HIV阴性的成人结核分枝杆菌感染者。HIV阳性患者和儿童推荐谨慎使用。

2.3～4个月异烟肼和利福平联合方案：3～4个月的异烟肼和利福平联合用药方案也是最初来源于动物模型[32]。人类的一些临床试验和观察性研究结果显示3～4个月异烟肼和利福平方案对于结核病的预防效果并不优越于6个月异烟肼单药方案[10]，但是会出现相对较多的不良反应[38]，但是严重不良反应的发生率两种方案类似[10]。鉴于联合使用3～4个月异烟肼和利福平方案与单药使用异烟肼相比并没有增加很多的益处，因此目前还没有指南大力推荐此方案。目前也有正在进行中的大规模的研究比较3个月异烟肼和利福平方案与9个月异烟肼单药的预防效果，期待这个研究的结果能够填补这方面的空白[10]。

六、 4个月单药利福平方案

同样的，动物实验数据显示4个月单药利福平与2个月利福平+吡嗪酰胺以及2个月的异烟肼+利福平预防结核病的效果相似[32]。有一些人类的随机和非随机临床研究显示，3～4个月单药利福平与9个月单药异烟肼相比，预防结核病发病效果相似，并且严重不良反应，尤其是肝毒性发生率低，患者依从性相对较好[10]。但是目前这种方案还没有被很多权威指南推荐，主要的原因可能是尽管目前的研究显示该方案疗效很好，安全性高，但是目前的研究数量还很少，数据还不够全面。而且利福平单药使用也将存在与异烟肼单药使用相同的问题，即如何准确地排除活动性结核病，避免盲目单药使用，引起耐药。目前这个方案的使用还在不断探索中，一项大规模的国际临床研究正在进行中，希望该研究的结果可以为业界提供更多的证据。

七、 异烟肼和利福喷丁联合方案

利福喷丁是一种长效抗结核药物。目前有3项随机对照临床试验的结果显示即便没有督导服药，每周1次使用异烟肼和利福喷丁联合方案共3个月，可以取得与9个月单药异烟肼方案同样的预防结核病的效果[27, 39-40]。基于这三项研究，2011年美国疾病预防控制中心推荐每周1次使用异烟肼和利福喷丁联合方案可以作为9个月异烟肼单药预防性治疗的替代方案[41]。该方案使用人群为大于12岁的隐匿性结核分枝杆菌感染者以及结核病高危人群(例如密切接触者)。指南同时还要求即便是临床试验中的数据显示该方案耐受性良好，但是仍然需要密切监测药物相关不良反应[41]。

八、 耐药结核分枝杆菌株隐匿性感染的预防性治疗

无论是治疗隐匿性耐药结核分枝杆菌感染者，还是耐药结核病密切接触者都十分困难。目前现有的临床研究也不是很多。如果是已知的异烟肼单药耐药结核病的密切接触者，异烟肼单药使用将不再有效。此时其他不含有异烟肼的预防性治疗方案可以选择，例如美国和加拿推荐的4个月的利福平方案[17-18]。目前对于已知的活动性耐多药(MDR) 结核病患者的密切接触者预防性治疗的证据更加稀少。通常此时的治疗方案都是个体化的治疗方案。美国疾病预防控制中心1992年时曾推荐对于耐多药结核病密切接触者或耐多药结核病高危人群应使用至少两种有效的抗结核药物用于预防耐多药结核病的发生。可以选择的药物包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺以及氟奎诺酮类的药物[10]。6个月的左氧氟沙星或莫西沙星也可以选择[19]，基于的证据是莫西沙星可以替代异烟肼治疗结核病[42]。

九、 总结

目前6个月和9个月异烟肼单药预防性治疗仍是标准化的预防结核病发生的有效方案，对于HIV阳性患者来说，更加推荐使用9个月异烟肼单药方案。在异烟肼不能耐受的情况下，4个月利福平或者3～4个月异烟肼和利福平联合用药可以作为替代方案。两种替代方案相比，4个月利福平方案耐受性和依从性都优于异烟肼和利福平联合用药。但是有效性可能略逊一筹，需要更多的研究来进一步证实。在实际工作中，无论使用哪一种预防性治疗方案，准确地排除活动性结核病都是首要任务，尤其对于HIV阳性患者，常规的结核病诊断措施都不能很有效地诊断结核病，因此就需要结合患者的症状、体征以及有效的影像学检测来综合考虑进行诊断。耐药结核病的预防性治疗相对来说比较复杂，如果已知传染源的耐药情况，可以根据其耐药的情况个体化选择预防性治疗方案。目前除了异烟肼单药治疗方案外，对于其他可能选择的结核病预防性治疗方案还存在很多知识需要继续探索，需要更多的流行病学研究和临床试验来填补这些空白。

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