肺结核合并肝豆状核变性误诊药物性肝损伤一例

彭亦平 谭彩萍 胡群芳

药物性肝损伤是抗结核治疗中常见的不良反应，容易引起结核科医师的重视。Wilson 病即肝豆状核变性，是一种以肝损伤为主要表现的肝脏遗传性疾病，在抗结核药物性肝损伤的鉴别诊断时需要考虑的少见病。现将笔者遇到的1例肺结核合并Wilson病患者诊治过程报告如下，以期提高结核科医师对本病的认识，减少误诊、漏诊。

患者资料

患者，女，36岁。家庭主妇，既往身体健康。因“咳嗽2个月，腹胀、纳差、乏力15 d”，于2012年7月就诊于我院。患者2012年5月13日因“咳嗽、胸闷”在当地县医院进行胸部CT及结核相关检查，诊断为“左上肺结核合并左侧结核性胸膜炎”，检查肝功能正常，给予胸腔抽液及HRZE抗结核治疗1个月，出现腹胀、纳差、乏力。2012年6月18日在当地县医院复查肝功能：总胆红素29.7 μmol/L，直接胆红素16.9 μmol/L，丙氨酸转氨酶305 U/L，天冬氨酸转氨酶240 U/L，谷氨酰转移酶179 U/L，白蛋白/球蛋白0.87；血常规检查：白细胞2.27×109/L，红细胞4.63×1012/L，血小板77×109/L；考虑药物性肝损伤，给予异甘草酸镁护肝治疗但症状无改善。当地县医院于2012年6月22日进行彩色超声检查，显示肝硬化、脾脏肿大、腹腔积液；上腹部CT检查，显示肝实质散在大小不等高密度结节，考虑：(1)肝硬化、脾脏肿大、腹腔积液；(2)肝内占位性病变待排除；(3)胆囊炎。于同日转我省某三甲医院消化科，检查凝血功能：凝血酶原时间(Quick一步法)16 s、活化部分凝血活酶时间39.7 s、纤维蛋白原(Clauss法)1.1 g/L，血浆凝血酶时间21.1 s；肿瘤标志物甲胎蛋白138.5 μg/L；肝炎全套(乙型肝炎六项及甲型、丙型、戊型肝炎抗体)阴性；乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸、丙型肝炎病毒核糖核酸正常；风湿免疫相关检查均阴性[包括抗链球菌溶血素O(anti-streptolysin O，ASO)、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体、抗骨骼肌抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗心肌抗体、抗肝细胞膜抗体、抗肝溶质抗原、抗可溶性肝抗原]；甲状腺功能正常；肥达反应阴性；弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒阴性；腹腔积液生化检查提示出现漏出液；诊断“隐源性肝硬化、肝源性腹腔积液、肺结核、左侧结核性胸膜炎”，给予护肝治疗有所好转。2012年7月1日转我院继续抗结核治疗。入院身体检查显示：皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血点，浅表淋巴结未触及肿大，未见肝掌及蜘蛛痣，腹部平，未见腹壁静脉曲张，肝脾未触及。神经系统检查阴性。入院后给予乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗结核治疗，并给予护肝、升白细胞及对症支持治疗，患者肝功能始终异常，且腹腔积液增多。2012年7月16日再次于患者就诊过的原三甲医院消化科会诊，检查显示：血清铜蓝蛋白(CP) 49.2 mg/L(正常参考值220～580 mg/L)；血清铜2.56 μmol/L(正常参考值11.3～18.84 μmol/L)；尿铜31.11 μmol(正常参考值0.24～0.47 μmol)；眼科检查有角膜色素环(K-F环)。诊断“Wilson 病”，加用青霉胺250 mg/次，3次/d 及葡萄糖酸锌50 mg/次，3次/d驱铜治疗，并继续原抗结核方案治疗，随后肝功能恢复，腹腔积液消失。随诊至2014年4月，患者病情平稳。

讨 论

我国抗结核药物所致药物性肝损伤的发生率为8%～30%[1]，是由于抗结核药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的超敏反应所致的病理过程。发生时间多在抗结核治疗l周至3个月内。轻者表现为一过性丙氨酸转氨酶和(或)天冬氨酸转氨酶升高，重者可致肝脏衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。一旦在此期间出现肝功能异常，结核科医师容易考虑到药物性肝损伤的可能，且限制于专科知识的局限性，在病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等常规鉴别诊断排除后便可能诊断为药物性肝损伤。Wilson病[2]是ATP1β基因突变造成铜代谢异常的单基因遗传病。变异的ATP1β蛋白无法将铜从细胞内转移到细胞外，造成体内过量铜沉积。Wilson病起病隐匿，临床表现复杂，主要表现为进行性加重的肝脏损伤、神经症状、精神症状、肾脏损伤及角膜色素环(K-F环)等，因此常易误诊。目前诊断标准[2]：对具备如下“(1)+(2)+(3)”点或“(1)+(4)”点均可确诊：(1)具有肝损伤、肾损伤、神经精神症状等临床表现；(2)肉眼或裂隙灯下看到角膜K-F环；(3)血清铜蓝蛋白<0.2 g/L及24 h尿铜>100 μg；(4)ATP1β基因突变筛查出纯合突变或2种杂合突变。本例患者病情隐匿，既往肝功能正常，因抗结核治疗中出现肝功能损伤，误诊为药物性肝损伤，给予护肝治疗效果不佳；进一步完善检查而得到确诊，给予驱铜治疗后肝功能恢复进一步证实肝功能损伤的原因为Wilson病而非药物性肝损伤。

本例患者考虑肝损伤的原因为Wilson 病所致而非药物性肝损伤，基于以下考虑：(1)经过调整使用对肝脏毒性小[1]的乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗结核治疗，并同时进行护肝治疗，肝功能始终异常；(2)继续使用乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗结核治疗，联合驱铜治疗后肝功能恢复正常。同时因最初抗结核治疗方案HRZE肝毒性较大，故考虑为在该病的基础上服用肝毒性抗结核药物而诱发。分析此例患者误诊原因如下：(1)在抗结核治疗后出现肝功能损伤，且符合药物性肝损伤的时序特征。该例患者短期内肝功能明显异常且伴有腹腔积液，考虑为在该病的基础上服用肝毒性抗结核药物诱发，但停用肝损伤药物并积极护肝治疗后肝功能未能恢复正常，不符合药物性肝损伤特点。(2)抗结核治疗前未完善肝胆系统的B超及肝炎标志物检查，导致失去早期探寻肝硬化原因的时机。至于在抗结核治疗前是否存在肝硬化，由于之前无肝脏彩色超声检查故难以判断。但从形成肝硬化所需的时间来看，之前应该是异常的。(3)结核科医师对该病认识不足，尤其表现为肝功能异常的成人Wilson病更少见，且该例患者起病隐匿，导致诊断思路局限。

此例患者提示临床工作者及结核科医生在临床工作中应注意：严格遵守诊疗规范，抗结核治疗前应完善常规检查；熟悉药物性肝损伤的特点及诊断标准，同时加强对导致肝损伤的其他疾病尤其是少见病的认识；加强与肝病科医师的协作与交流。对于抗结核治疗中出现肝功能损伤的患者，不仅要考虑药物性因素，还需要考虑其他因素可能，并及时进行相关检查以进一步明确诊断。

[1] 肖和平，顾瑾.抗结核药物性肝损伤的临床特点.中国防痨杂志，2013，35(7): 485-487.

[2] 陈灏珠，林果为，王吉耀.实用内科学.14版.北京：人民卫生出版社，2013：2083-2084.