双膦酸盐相关性颌骨坏死的研究进展*

高晓利 马淑媛 赖仁发

双膦酸盐是一类强效的骨吸收抑制剂，已经应用于临床30多年。它通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，减缓了骨骼重建，增加了骨密度和骨强度，成为目前预防和治疗中老年人骨质疏松症的重要药物。此外，还可用于Paget病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移以及高钙血症等的治疗。然而，随着这类药物的广泛长期应用，2003年首次有报道长期服用唑来膦酸的患者出现了下颌骨坏死[1]，其后相关病例报道愈来愈多，给临床安全用药提出了挑战。目前，BRONJ的确切发病机制还不清楚，诊疗方法还未统一，许多的相关问题为临床的关注热点。

1.BRONJ的发病机制

双膦酸盐类药物是一类含P-C-P分子链结构的无机焦磷酸盐类似物，根据其化学结构的不同，可分为两大类：不含氮双膦酸盐和含氮双膦酸盐。不含氮双膦酸盐对细胞具有直接毒性作用，诱导细胞凋亡。含氮双膦酸盐可严重影响破骨细胞的成熟和募集反应，细胞的骨表面活性被抑制，比不含氮双膦酸盐有较强的骨吸收抑制作用，这种作用也被体外研究所证实[2]。

目前BRONJ的确切发病机制尚不完全清楚。其中较为公认的是：双膦酸盐类药物进入人体后，会密集聚集在骨骼组织内，直接作用于破骨细胞，抑制破骨细胞的更新，降低破骨细胞的生存期，并抑制骨表面破骨细胞的活动。从而导致破骨细胞介导的骨吸收被破坏，抑制了骨转换过程，从而可能导致骨坏死。另外，双膦酸盐类药物可改变破骨细胞-成骨细胞轴平衡[3]，抑制成骨细胞介导的破骨性吸收，骨循环再生更新过程被抑制，颌骨生理性重塑和重建改造过程受到影响。

双膦酸盐类药物还具有潜在的抗血管生成性质。有报道发现，Paget病患者在接受双膦酸盐治疗后，其骨髓内的血管数量显著减少[4]，导致损伤部位含氧血液减少，这可能是导致颌骨坏死发生的重要因素。但有研究指出应用效力更强的抗血管生成药物如沙利度胺、青霉胺等，却并未发现有颌骨坏死的发生[5]。可见，双膦酸盐抗血管生成致颌骨坏死的机制尚需进一步研究。

口腔内菌群纷繁复杂，易导致创口持续感染，进而发展为颌骨骨髓炎,并最终发生颌骨坏死。临床上，局部应用氯己定等进行表面细菌控制，可以改善BRONJ的症状，有助于裸露骨面的粘膜上皮爬行再生，这也证实了致病微生物在BRONJ中起一定的作用[6]。但对于BRONJ是由感染导致颌骨坏死，还是颌骨坏死后继发感染，仍然存在争议。

小鼠拔牙后注射唑来膦酸和地塞米松可诱导小鼠颌骨产生BRONJ样损伤。经检测，维持免疫生理平衡的调节性T细胞(Tregs)被抑制，调节自身免疫的T辅助细胞17(Th17)被激活[7]；维生素D缺乏的小鼠应用双膦酸盐，也会产生颌骨坏死样损伤[8]。考虑到地塞米松和维生素D对免疫功能的影响，因而可以说改变机体的免疫环境有诱使BRONJ发生的可能。

2.BRONJ的临床表现

BRONJ多见于50岁以上的人群，下颌骨较为常见，无明显性别差异。多发生在药物使用过程中，也可发生在药物使用结束后，表现为拔牙创不愈合，常有炎性分泌物，色黄，味臭；偶见无任何软组织损伤史，牙龈上自发出现暗红区域并伴有粗糙不适感。进一步发展，骨面暴露并继发二次感染，产生疼痛。随着病程进展，死骨最终形成。患者可因周围神经受压而出现剧烈颌骨疼痛。影像学表现为一定程度的骨硬化，死骨分离。也有少部分病例表现为不规则骨破坏。组织病理学表现为死骨、炎性肉芽组织和细菌菌落。2009年美国口腔颌面外科协会将其分为5期[9]，风险期：使用双膦酸盐类药物的患者无暴露坏死骨和临床症状；0期：没有暴露坏死骨，但有非特异性症状或放射影像学改变；Ⅰ期：有暴露坏死骨，但无明显临床症状；Ⅱ期：病变局限在牙槽骨内，死骨暴露并有红肿疼痛等临床症状，伴或不伴口内瘘管形成；Ⅲ期：病变超出牙槽骨范围，死骨出现伴疼痛、感染，并至少有1种下述表现，如病理性骨折、口外瘘道，骨质溶解破坏延伸至下颌骨下缘或上颌窦。

3.BRONJ的诊断和治疗

美国口腔颌面外科协会制定的意见书[9]中推荐诊断BRONJ必须包括三个条件：①正在接受或曾经接受过双膦酸盐类药物的治疗，②颌面部有暴露的死骨至少8周未愈合，③无颌骨放疗史。BRONJ需要与以下疾病进行鉴别诊断：颌骨化脓性骨髓炎，放射性骨髓炎，骨肿瘤和恶性肿瘤骨转移等。

BRONJ的治疗目标是控制症状和防治继发感染，防止病灶的不断扩大和新病灶的产生，同时支持抗癌和骨质疏松等原发病的治疗，提高患者的生活质量。目前,对BRONJ尚缺乏明确有效的治疗策略。据相关文献报道，首先应当明确诊断，一经确诊，口腔医生应与内科医生及肿瘤科医生等共同协商，制定治疗计划。具体治疗措施临床多采用美国口腔颌面外科协会制定的治疗指南[9]：易感人群可不予治疗；Ⅰ期应定期应用抗菌漱口剂并定期临床随访；Ⅱ期应用抗菌漱口剂同时联合全身应用广谱抗生素，控制疼痛，可进行表浅组织清创以减轻软组织刺激；Ⅲ期应在Ⅱ期的基础上进行外科手术干预，以减轻感染和疼痛。

Vescovi等[10]选定 139例特定的临床BRONJ病例，分组研究不同治疗方式的临床效果，实验发现，药物治疗、Er：YAG激光手术和低水平激光辅助治疗联合效果最好，粘膜愈合率达89.65%。此外，一些学者还尝试应用了其他促进愈合的辅助方法如：高压氧[11]、甲状旁腺激素[12]、富含血小板血浆[13]、臭氧疗法[14]等。虽获得了较好的效果，但缺乏大样本的随机对照试验，将其作为常规治疗尚需进一步的研究论证[10-14]。

另有研究发现将间充质干细胞注入BRONJ样损伤的小鼠模型内，Th17被抑制，Tregs增多，BRONJ样损伤可得到修复。这一发现为通过间充质干细胞的免疫调理作用治疗BRONJ提供了很好的研究方向[15]。已知干细胞可诱导异位骨形成和血管生成[16]。随着学者们对干细胞的研究越来越深入和多样化，干细胞相关的免疫调节治疗可能成为一种治疗BRONJ安全有效的方法。

4.BRONJ的预防

鉴于双膦酸盐相关性颌骨坏死目前缺乏统一有效的治疗策略，预防显得十分重要。

BRONJ的发生与所使用双膦酸盐的种类、累积剂量、用药方式及时间长短有关，含氮双膦酸盐比不含氮双膦酸盐、静脉用药比口服用药更易发生颌骨坏死[17]。有研究结果显示，单独使用唑来膦酸诱发颌骨坏死的风险是单独使用帕玛二膦酸的9.5倍，是同时使用两种药物的4.5倍[18]。静脉注射双膦酸盐治疗的恶性肿瘤患者，BRONJ的累积发病率为0.8%-12%，而口服双膦酸盐BRONJ的发病率则较之大大降低[19]。双膦酸盐的应用与后续颌骨坏死的发生还与使用的时间相关，应用双膦酸盐超过6个月的患者具有较高的潜在危险性。因此，临床医生应当严格掌握适应症，用药前做好风险评估，如确需使用，尽量选用非含氮低效能的双膦酸盐类药物，尽量避免静脉给药及联合使用两种以上的双膦酸盐类药物并尽量缩短用药时间。

BRONJ发生的易感因素还包括牙槽骨创伤史、炎性疾病、与类固醇类药物的联合应用、颌骨解剖因素等。其中，牙槽骨创伤被普遍认为是最常见的危险因素。使用双膦酸盐药物的患者若在使用这类药物期间伴有牙齿相关的炎症性疾病，发生BRONJ的风险将升高7倍[20]。鉴于此，患者在治疗前应当接受全面的口腔检查，治疗牙体牙髓牙周疾病，拔除不能保留的患牙，拆除或调整不良修复体等。经检查口腔状况良好后，再开始双膦酸盐治疗。同时，应对患者进行口腔卫生宣教，避免口腔粘膜的损伤及防止复发性口腔溃疡的发生等。治疗期间应采取损伤最小的治疗措施。如需拔牙或其他口腔科手术，根据美国口腔颌面外科协会的治疗指南[9]：对于口服双膦酸盐类药物超过3年的患者，在术前停用该类药物3个月有助于预防颌骨坏死的发生。双膦酸盐的半衰期长，停药一段时间后仍可能出现颌骨坏死，故告知BRONJ的相关信息，嘱其定期复查，做到预防和早发现早治疗也非常重要。

综上所述，双膦酸盐相关性颌骨坏死是长期大量应用双膦酸盐治疗过程中出现的严重副反应，它是多种因素共同作用的结果，不仅影响患者生活质量且对相关疾病的治疗也影响很大。对BRONJ易感因素、发病机制和防治研究的不断深入，将有助于临床医生安全有效的使用双膦酸盐类药物。

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