预防性应用美罗培南控制自体外周血造血干细胞移植患者早期感染的疗效

苏国宏，王 庆，沈 杰，王瑞环，滕仁华，董桐俊，李 静，张敏娟 ，刘春燕，赵玉磊

(沧州市中心医院，河北沧州061000)

感染是造血干细胞移植最常见的并发症之一，其发生率为60% ～80%，以早期感染多见，严重感染常危及患者生命，导致移植失败。研究显示，化疗期间有明显细菌感染的患者，自体造血干细胞移植后更易发生感染并发症。2004年1月～2012年12月，我们对化疗期间有明显细菌感染的自体外周血造血干细胞移植患者(移植前感染均治愈)采用美罗培南预防感染获得良好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择造血干细胞移植前化疗过程中有明显细菌感染患者36例，男17例、女19例，年龄13～51岁、平均32岁。其中非霍奇金淋巴瘤9例，急性白血病25例，多发性骨髓瘤2例。36例随机分为美罗培南组和常规对照组各18例，两组性别、年龄、原发病等差异无统计学意义(P＞0.05)

1.2 方法

1.2.1 空气无菌层流病房的消毒、无菌处理 患者经常规入仓前准备后用碘伏药浴30 min体表消毒，换无菌衣入无菌仓，以后每天常规对层流病房空气、地面、室内物品及患者体表、双眼、鼻腔、外耳道、口腔等进行消毒。工作人员按无菌操作接触患者，患者所接触的一切物品均进行消毒、无菌处理。

1.2.2 预处理方案 急性髓细胞白血病采用标准MAC方案预处理，急性淋巴细胞白血病采用BU/CY±TBI方案预处理，非霍奇金淋巴瘤采用标准BEAM方案预处理，多发性骨髓瘤患者采用HD-Mel方案预处理。

1.2.3 药物应用 患者移植前均清除体内隐性感染灶，肠道导泻，移植前1周起开始常规使用复方新诺明、诺氟沙星及氟康唑口服预防感染。当患者外周血WBC＜0.5×109/L时，美罗培南组即用美罗培南(深圳市海滨制药有限公司生产，规格0.5 g/支)1.0 g静滴，1 次/8 h;或0.5 g静滴，1 次/6 h。每日监测血常规，当Hb＜60 g/L时，输注浓缩红细胞，当PLT＜20×109/L时，输注血小板悬液。粒细胞缺乏时未应用粒细胞集落刺激因子。每天测定患者体温4～8次，检查血常规及白细胞分类1次，定期对患者体表、口腔、外耳道、鼻腔进行细菌培养。感染判断标准:①腋温超过38℃以上或连续2次(间隔2 h)超过37.5℃，除外输血、药物等原因所致的发热;②出现感染症状和(或)相关分泌物培养阳性。

1.2.4 统计学方法 应用SPSS11.0软件，数据以±s表示，组间比较采用t检验;计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组移植早期感染发生情况 美罗培南组出现感染3例，感染发生率16.7%;常规对照组出现感染11例，感染发生率61.1%;两组感染发生率差异有统计学意义(P＜0.05)。14例感染患者在移植早期均出现不同程度的发热(排除输血及药物引起的发热)，最高体温39.1℃。感染主要表现为上呼吸道感染(4例)、肺炎(3例)、口腔炎(3例)、胃肠炎(2例)、肛周感染(2例)。感染部位送检标本(包括血、分泌物、痰液、大便)共分离出致病菌11株，其中大肠埃希菌4株，肺炎克雷伯菌3株，铜绿假单胞菌2株，流感嗜血杆菌2株。

2.2 两组移植后首次感染发生时间、持续时间比较两组移植后首次感染发生时间、持续时间比较有统计学差异(P均＜0.05)。见表1。

表1 两组移植后首次感染出现时间及持续时间比较(d，±s)

表1 两组移植后首次感染出现时间及持续时间比较(d，±s)

注:与常规对照组比较，*P ＜0.05

组别 n 首次感染出现时间 首次感染持续时间美罗培南组 18 8.75 ±1.56* 3.36 ±0.99*常规对照组18 4.67 ±1.23 6.78 ±1.47

3 讨论

造血干细胞移植后早期感染并发症是移植早期死亡的重要原因之一，多发生在移植后第1个月内。曹履先［1］对200多例造血干细胞移植患者观察发现，早期发热在38℃以上者占30% ～40%;Kruger等［2］对409例造血干细胞移植患者的研究表明，移植后早期感染的发生率为78%。因细菌感染仍是目前造血干细胞移植早期感染的主要病因，在临床移植过程早期白细胞数尚未恢复以及病原体并不十分明确的情况下，加强针对易感细菌的广谱抗生素预防是必要的。

美罗培南是第2代碳青霉烯类抗生素，与第1代碳青霉烯类抗生素亚胺培南相比，美罗培南在卡比培南环1-β位上修饰的甲基增强了其对肾脱氢肽酶21的稳定性，故不需与酶抑制剂合用，安全性较高，对革兰阴性菌的抗菌活性更强［3～5］，对 90% 的肠杆菌、90%以上的绿脓杆菌以及所有嗜血菌高度敏感，其活性比亚胺培南高15倍。粪肠球菌的大多数菌株对美罗培南高度或中度敏感，同时美罗培南可抑制全部的脆弱拟杆菌。此外，表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌、厌氧菌(如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等)也对美罗培南敏感［6］。

本文自体外周血造血干细胞移植患者骨髓空虚期感染14例，主要表现为上呼吸道感染、肺炎、口腔炎、胃肠炎、肛周感染。感染部位与国内文献报道［7］相似。感染部位送检标本(包括血、分泌物、痰液、大便)共分离出致病菌11株，其中大肠埃希菌4株，肺炎克雷伯菌3株，铜绿假单胞菌2株，流感嗜血杆菌2株，体外药敏试验均提示对美罗培南敏感。移植前有明显细菌感染的移植患者，其在骨髓空虚期再次出现感染的概率增加。18例直接预防性应用美罗培南的患者与常规抗生素预防的患者感染发生率、感染出现时间、感染持续时间有统计学差异，说明早期应用美罗培南减少了感染的发生，延缓了感染出现时间，缩短了感染持续时间。美罗培南可以显著推迟移植早期感染的发生时间，并且由于此时机体白细胞数已经恢复到一个相对较高的水平，从而有利于对感染的控制，使得感染持续时间明显缩短，患者移植期间生活质量明显提高。

［1］曹履先.临床骨髓移植［M］.北京:军事医学科学出版社，1999:45-48.

［2］Kruger W，Russmann B，Krogei N，et al.Early infections in patients undergoing bone marrow or blood stem cell transplantation--a 7-year single centre investigation of 409 cases［J］.Bone Marrow Transplant，1999，23(6):589-597.

［3］Rhomberg PR，Jones RN.Antimicmbial spectrum of activity for meropenem and nine broad spectrum antimicmbials:Report from the MYSTIC Program(2002)in North America［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2003，47(1):365-372.

［4］Abo EI-Seoud K.Plasma pharmacokinetics and urine concen.Trations of meropenem in ewes［J］.J Vet Pharmacol Ther，2004，27(1):27-30.

［5］Fish DN，Singletary TJ.Mempenem，a new carbapenem antibiotic［J］.Pharmacotherapy，1997，17(4):644-669.

［6］张致平.微生物药物学［M］.北京:化学工业出版社，2003:555.

［7］滕清良，马华，张春梅，等.造血干细胞移植患者感染情况及循环、降阶梯应用抗生素效果分析［J］.山东医药，2009，49(11):10-12.