嗜酸性筋膜炎病理及磁共振成像特征

吴婵媛，王　迁，钟定荣，徐　东，李梦涛，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis，EF)是一种少见的以外周血嗜酸粒细胞(eosinophils，EOS)增多并在肌筋膜中浸润为主要表现的结缔组织病。该病于1975年由Shulman[1]首先提出，故又称为Shulman病。目前，EF的诊断仍主要依靠临床表现、实验室检查和病理活检结果，并需除外其他可能引起筋膜炎和EOS增多的原因。近些年，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在EF诊断中的应用逐渐增多。本研究通过对北京协和医院收治的14例EF患者的临床资料进行分析，初步探讨病理活检及MRI在EF诊治中的意义。

对象和方法

对象

选择1995年2月至2013年2月在北京协和医院住院且资料完整EF患者。EF诊断主要依据特异性皮肤及皮下组织肿胀变硬，伴有EOS增多或病理证实的肌筋膜炎和EOS浸润，诊断时均除外其他可能引起筋膜炎和EOS增多的原因。

方法

回顾性分析纳入患者的一般情况、临床表现、辅助检查、治疗方案和随访资料。一般情况：性别、年龄、发病时间、确诊时间等。临床表现：皮损部位和表现、关节受累情况、伴发疾病等。辅助检查：EOS、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、免疫球蛋白、抗核抗体谱、骨髓涂片、肌肉MRI、皮肤肌肉组织病理学特征。

结　　果

一般情况

共纳入14例EF患者，男9例，女5例；平均发病年龄(41±16)岁，发病到确诊平均时间为(11±9)个月。

临床和实验室资料

临床表现：所有患者均出现局部皮肤肿胀、变硬，受累部位以前臂和下肢最为常见(各10例，71.4%)，手及腕部受累9例(64.3%)，上臂受累3例(21.4%)。其中，5例(35.7%)患者出现EF特征性的“沟槽征”。其余表现包括皮肤色素沉着者6例(42.8%)，色素脱失者2例(14.3%)。合并原发性干燥综合征、甲状腺功能减退、继发肺间质纤维化及哮喘各1例(7.1%)，余病例均以皮肤筋膜病变为主。

实验室检查：14例EF患者中，13例(92.9%)外周血EOS增多(0.60×109/L～9.07×109/L)，EOS中位数为0.95×109/L；1例患者未发现EOS增多，由肌筋膜活检病理证实为EF。4例(28.6%)患者ESR升高(38～55 mm/1h)。IgG升高者7例(50%)，IgM升高者1例(7.1%)。抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)阳性10例(71.4%)，多表现为斑点型、均质型和核仁型。抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)和类风湿因子(rheumatoid factor，RF)各2例(14.3%)呈阳性。7例行骨髓涂片及活检，其中6例(85.7%)可见骨髓中EOS比例升高。

肌肉MRI检查

5例患者行肌肉MRI检查，其中3例(60.0%)显示肌筋膜增厚，呈长T2信号，增强后可见强化。MRI提示异常部位的肌筋膜活检病理证实存在肌筋膜炎(图1)。2例MRI阴性患者，1例MRI检查部位为手掌，另1例患者MRI未见明确肌肉筋膜异常，并拒绝行皮肤筋膜活检，由于临床存在典型的皮肤及皮下组织肿胀表现，“沟槽征”和外周血EOS增多，仍诊断为EF，随访中新发腹部及臀区皮肤变硬，病理证实为局灶性硬皮病。

皮肤肌肉病理检查

12例(85.7%)患者行病变部位肌筋膜活检，活检部位为前臂(7例)、小腿(3例)和大腿(2例)。病理学显示病变主要为慢性炎性反应(12例，100%)、灶性淋巴细胞浸润(10例，83.3%)、纤维组织增生(5例，41.7%)、浆细胞浸润(5例，41.7%)、玻璃样变性(4例，33.3%)和组织细胞浸润(3例，25.0%)，仅有3例(25.0%)可见EOS浸润(图2)。

治疗及转归

治疗：14例患者均使用糖皮质激素，12例联合免疫抑制剂治疗，其中9例使用环磷酰胺，3例使用甲氨蝶呤。另有2例使用雷公藤多苷治疗。

转归：14例患者随访时间为0.5～6.0年，中位随访时间1.5年。多数患者病情稳定。1例患者在电话随访中诉皮肤病变进展，有待进一步评估。1例患者在诊断1年后出现腹部和臀区皮肤硬化，经活检病理证实为局灶性硬皮病。1例患者在发病18个月后出现全血细胞减少，经骨髓涂片确诊为急性早幼粒细胞白血病，目前规律化疗中。

讨　　论

目前，EF的诊断仍主要依据弥漫性筋膜炎和EOS增多等临床特征进行判断。Pinal-Fernandez等[2]在2014年提出了关于EF诊断的建议标准，其中包括2条主要标准和5条次要标准。主要标准：(1)对称或非对称性，弥漫(四肢、躯干和腹部)或局限(四肢)的皮肤肿胀、硬结和皮肤皮下组织增厚；(2)病变皮肤全层楔形活检提示筋膜增厚，伴淋巴细胞和巨噬细胞聚集，伴或不伴EOS浸润。次要标准：(1)外周血EOS>0.5×109/L；(2)高γ球蛋白血症，计数>1.5 g/L；(3)肌无力和/或二磷酸果糖酶升高；(4)“沟槽征”或“橘皮样”改变；(5)肌筋膜在MRI检查T2加权像显示高信号。在除外系统性硬化症诊断后，符合2条主要标准或1条主要标准加2条次要标准，可诊断为EF。本研究采用上述标准再次验证既往诊断，14例患者均符合2014标准，诊断准确率高，但敏感性和特异性仍有待临床进一步验证。

EF患者的肌筋膜活检病理常存在特异性改变，2014标准中也把病理活检作为诊断的主要标准之一。既往文献认为，EF病理基础为肌肉筋膜胶原纤维增生、变厚、硬化，可伴不同程度的淋巴细胞和浆细胞浸润，而EOS浸润并不必要[3-4]。本研究中12例患者行肌筋膜活检，病理多为慢性炎性反应、纤维组织增生、淋巴细胞或浆细胞浸润等。可以看到，本研究纳入患者活检病理表现仍以炎性渗出为主，较少出现纤维增生、变厚硬化等慢性表现，这也和临床上罕有“橘皮样”皮肤改变一致。本研究仅3例患者肌筋膜活检可见少量EOS浸润，这可能与多数患者在检查前应用糖皮质激素致外周血EOS已降低有关。目前，越来越多的文献认为，肌筋膜中EOS浸润可不作为EF诊断的必需条件[3]，而更加强调炎性细胞浸润的部位和范围。

近年来，肌肉MRI检查被认为是诊断EF的最佳影像学手段，并被越来越多的引入到EF临床诊断及疗效评估中[5-7]。目前，普遍认为MRI对肌筋膜水肿、增厚均较敏感，可以协助临床医生选择病变活动的病变部位进行活检，以提高病理检查的敏感性[6，8]。本研究有5例患者行MRI检查，其中3例提示肌肉筋膜病变，表现为肌筋膜区和肌腱周围的长T2信号，且MRI表现与肌肉活检病变的符合率较高。另外2例MRI阴性患者，1例为手掌MRI，不除外手掌肌筋膜炎判断困难、出现假阴性结果。另1例MRI阴性，随访中发现皮肤病变进展，病理证实为局灶性硬皮病。EF和局灶性硬皮病的相关性现阶段难以定论[9]，但仍可提示MRI阴性者需注意随访，警惕合并其他疾病可能。MRI作为新兴的检查手段，在监测病情变化的作用尚有待评估，但其作为无创检查的筛查手段值得进一步推广。

本研究中92.9%的患者存在外周血EOS增多，仅1例未记录到外周血EOS增多，这与文献报道一致[10-11]，文献报道，外周血EOS增多并非诊断EF的必要标准，且与疾病严重程度无关，可能是外周血EOS对糖皮质激素敏感有关。2014年标准中，外周血EOS增多也仅作为次要条件。

系统性硬化症易与EF皮肤表现混淆，诊断时需鉴别。系统性硬化症主要病变部位为皮下组织，一般不累及肌肉筋膜，大多有手足、面部受累。大多数典型病例容易鉴别，但在早期临床表现难以区分时，肌肉MRI检查所示的肌筋膜受累更能提示EF可能，对这两种疾病的诊断有鉴别意义。皮肤和肌筋膜活检所示的皮肤、皮下组织和肌筋膜等部位的不同病理改变也可对二者的鉴别诊断提供依据。

EF的发病原因仍不清楚。文献报道，EF多发生在中青年男性，常在劳累或剧烈运动后诱发[3，10-11]。本研究中男性占64%，平均发病年龄41岁，与文献报道一致；5例患者在发病前有明确诱因，为劳累或剧烈运动。复习文献发现，EF合并自身抗体阳性者虽然并不少见，但明确合并其他自身免疫性疾病者不多[11]。本研究中10例(71.4%)患者血清中检测出不同的自身抗体，特别是ANA。高ANA阳性率一方面提示自身免疫因素可能参与了EF的发病机制，另一方面也提示EF的不同临床表现可能存在人种差异，结论仍有待证实。

EF的皮肤表现、肌肉症状、炎性指标升高、存在自身抗体等特点易与其他自身免疫性疾病混淆，这使得EF容易被误诊和漏诊，其发病率也可能被低估。随着肌肉MRI逐渐普及，这一无创检查方法对EF病变程度范围的评估、活检部位选择、与其他疾病的鉴别及疗效评估均有帮助，值得在临床上进一步推广，提高EF诊治率。

(本文图1、2见封3)

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