多环芳烃的致癌性机制研究进展

芦静 贾玉巧 高艳荣 纪越 赵永东

(1.包头医学院公共卫生学院，014060；2.包钢第三职工医院，014060)

多环芳烃的致癌性机制研究进展

芦静1贾玉巧1高艳荣1纪越2赵永东1

(1.包头医学院公共卫生学院，014060；2.包钢第三职工医院，014060)

多环芳烃是一类被国际社会特别关注的持久性有机污染物，是最早被发现的具有“三致作用”的环境污染物之一。其广泛存在于多种环境介质中，虽然量少，但不断地生成、迁移、转化和降解，并通过呼吸道、消化道、皮肤等途径进入人体，极大地威胁着人类的健康。

多环芳烃；致癌性；机制

近年来，人们谈“癌”色变，有研究表明，80%以上的癌症病例极有可能是由于环境因素变化引起，在多种环境因子中，化学致癌物占大多数，其中常见的有多环芳烃(PAHs)、亚硝胺霉菌素等。在1 000多种化学致癌物中PAHs就占了1/3以上[1]。

PAHs是多种含碳有机物不完全燃烧产生的挥发性碳氢化合物，是重要的环境污染物，且有蓄积性，对人和动物有极强的毒性作用。PAHs有强致癌性的多为四到七环的稠环化合物，其中苯并(a)芘(BaP)是多环芳烃类化合物中第一个被发现的环境化学致癌物，在环境中分布最广，而且致癌性极强[2-3]，故常以苯并(a)芘作为多环芳烃的代表。近年来，已有越来越多的专家关注PAHs的致癌性这一问题，为此本文就PAHs致癌的分子毒理学机制综述如下，以期为PAHs的防治研究提供依据。

1 PAH-DNA加合物在PAHs致癌机制中的作用

肿瘤分子遗传学研究表明，单个细胞的DNA损伤是肿瘤发生的起因。DNA分子的损伤主要包括DNA链的断裂、交联、DNA加合物的形成，其中化学致癌物及其代谢产物与DNA分子碱基共价结合所形成的DNA加合物，是DNA损伤的主要形式；这种加合物一旦躲避了生物细胞的自身修复过程，就很可能成为致突变、致癌的最小因子。许多研究证据表明化学物质致突变、致癌进程始于DNA加合物的形成，这是化学物质致癌和癌症发生发展联系的一个分子桥梁[4]。BaP是PAHs的代表，现研究发现，其本身没有致癌活性，在体内经混合功能氧化酶代谢活化后，形成二氢二醇环氧化物(BPDE)等终致癌物才呈现致癌作用；BPDE具有亲电子性，可与DNA的亲核位点鸟嘌呤的外环胺基端共价结合，形成BPDE-DNA加合物，诱发DNA碱基突变，细胞恶性转化，发生肿瘤[5]。

近年来国内外专家多关注PAH-DNA加合物与代谢酶(Ⅰ相、Ⅱ相)基因多态性的关系，但结果尚难统一，需进一步研究，现做如下概述。

1.1 Ⅰ相酶(CYP450s) CYP450s酶属于单加氧酶，可催化PAHs生成具有高度亲电子活性的中间代谢产物，与DNA等生物大分子共价结合产生致癌效应。

1.1.1 细胞色素P450氧化酶1A1(CYP 1A1) CYP 1A1是PAHs在体内代谢活化过程中最重要的Ⅰ相酶，15号染色体是其基因位点，有7个外显子、6个内含子，具有芳烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase，AHH)活性，易被PAHs、二恶英(TCDD)等外源性化学物诱导。CYP 1A1主要的基因多态位点是MspI和Exon7。CYP 1A1基因的3'非编码区聚腺苷酸下游250 bp处是MspI多态发生的易感区，存在碱基T→C的变异，且MspI隐性纯合型(aa)的AHH活性比杂合型(Aa)和野生纯合型(AA)更高；Exon7多态在第7个外显子中存在碱基A→G的变异，导致氨基酸由Ile转换为Val，其酶的催化活性Val基因型几乎为Ile基因型的2倍[6]。因此，MspI aa型和Exon7 Val-Val型可产生高诱导活性的CYP 1A1，从而加快PAHs类化合物在体内活化，诱导机体发病。研究揭示CYP 1A1 MspI多态性可修饰炼焦作业工人体内的代谢，就工人末尿中1-羟基芘的浓度而言，基因型为aa的工人组约为Aa和AA组工人的2倍[7]。

1.1.2 细胞色素P450氧化酶1B1(CYP 1Bl) CYP 1Bl在某些PAHs的代谢过程中，可能比CYP 1A1活性更强。人类CYP 1B1基因定位于染色体2p21-22，有3个外显子和2个内含子，其mRNA开放阅读框(ORF)开始于5'端外显子2，可编码543个氨基酸残基的蛋白质[8]。有研究发现，CYP 1B1在多种非激素相关的肿瘤(如肺癌、结肠癌等)和激素相关的肿瘤(如乳腺癌和卵巢癌)细胞中高表达，且表达水平远远高于相应的正常组织[9]，推测CYP 1B1可能与肿瘤的发生和发展有密切关联。

1.2 Ⅱ相酶(GSTs) 谷胱苷肽-S-转移酶系(GSTs)是体内主要的Ⅱ相酶，催化外源性化学物(如PAHs)与谷胱甘肽的结合形成无毒物质[10]，是一组重要的解毒酶。

GSTM1和GSTT1酶代谢底物广泛，在人群中存在多态性，当其纯合子缺失时，GSTM1和GSTT1酶活性也将丢失，大大增加人体患病的风险。通常认为在环境和职业人群中GSTM1常会影响PAH-DNA加合物的水平[11-12]。Rojas研究发现，体内GSTM1纯合子缺失将导致PAHs暴露者体内多环芳烃DNA加合物水平增高[13]；来自何兴舟[14]对宣威肺癌病因学的研究揭露，GSTM1基因缺失者(GSTM1-)患肺癌的相对危险性是GSTM1基因携带者(GSTM1＋)的2.3倍，且当烟煤用量每增加100吨时，GSTM1缺失组患肺癌危险性增加1.2倍，GSTM1携带组则增加2.4倍。但有些研究也并未发现GSTM1、GSTT1的多态性与PAHs长期暴露者体内PAH-DNA加合物的水平有关[7，15]。

GSTP1编码区的第313个核苷酸有A→G的变异，导致疏水结合区105个密码子由Ile转变为Val，影响高催化活性[16]。GSTP1 105 Val等位基因比Ile等位基因与PAH二醇环氧化物活性相关性更高[17-18]。有研究表明，肺癌患者中，105 Val等位基因与肺组织加合物呈显著相关[19]。但又有学者研究发现105 Val等位基因与癌症的发生并不是全部有关[20-21]。

2 芳香烃受体在PAHs致癌机制中的作用

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)又名二恶英受体(dioxin receptor，DR)，是配体激活性转录因子的一种，其可与卤代芳烃、多环芳烃等配体结合，调控相关基因的表达。AhR不仅参与众多外源化学物的代谢，而且还参与调控一系列重要的生物学过程，比如细胞分化、个体发育、癌变等。在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌等多种肿瘤细胞中AhR高表达，它可介导肿瘤细胞的周期、增殖、凋亡，以及侵袭和迁移，其所起的作用在不同的环境和不同的细胞中也有所不同。

AhR也可调控PAHs影响细胞周期的作用。在细胞水平，PAHs可影响细胞周期信号转导机制和调节机制，其作用方式也是各种各样，甚至经常互相矛盾。不同的细胞系暴露于存在这些外源化合物的环境中也会发生不同的结果，如细胞增殖、凋亡或终止分化，这些均由AhR调控。对于AhR功能的分子机制研究又有新的进展，被激活的AhR可作为细胞周期和环境传感器的监测点，早期发现暴露于负面环境中的细胞，使其DNA的复制在启动前停止[22]。

3 氧化损伤效应在PAHs致癌机制中的作用

正常生理状况下，细胞内氧化和抗氧化体系长期处于动态平衡状态。当细胞接收到氧化损伤刺激信号后，会过多地形成活性氧，破坏平衡体系，而抗氧化物质将减少或活性降低，导致活性氧自由基过度地攻击细胞体内的生物大分子物质包括蛋白质、脂肪、DNA、RNA等，损伤细胞甚至产生致癌效应[23]。

刘蜀坤等[24]研究揭示，芳香烃是大气颗粒物中能刺激人支气管上皮细胞16HBE的主要成分，其可促使细胞生成的活性氧(ROS)含量增多，进而诱导细胞产生氧化损伤效应，主要表现有染色体损伤、DNA链断裂。根据姜英等学者[25]的研究，在H1299细胞中也观察到大气颗粒物中的BaP诱导该细胞产生的氧化应激反应很明显，通过彗星实验进一步证实了BaP对16HBE和H1299细胞均具有较强的遗传毒性和自由基毒性，总之，BaP可通过诱发细胞的氧化损伤，促使人体发生癌变。

4 结语

PAHs的人类危险性得到众多国内外学者的关注，并开展了大量研究工作，对其致癌机制也有相关报道，但并不完全清楚。PAHs的分子毒理方面涉及基因、代谢酶、受体等诸多因素，本文也只涉及其中的部分内容，因而进一步了解和深入研究PAHs的致癌性及其机制对其防治有重要意义。

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Polycyclic aromatic hydrocarbon is a persistent organic pollutant that has been specially concerned by international community，it is one of the earliest found environmental pollutants with three-inducing impact.It widely exists in various environmental media although the number is small，but with continuous generation，migration，transformation and degradation，it enters human body through the ways such as respiratory tract，digestive tract，and skin，which greatly threatens human health.

Polycyclic aromatic hydrocarbon；Carcinogenicity；Mechanism

2014-03-13)

1005-619X(2014)09-0787-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.09.009

内蒙古教育厅项目(NJZZ12214)；内蒙古自然科学基金(2012MS1108)

贾玉巧