单侧烟雾病的最新研究进展

张亚男，高培毅，3，薛静，3

典型烟雾病（moyamoya disease，MMD）表现为双侧颈内动脉（internal carotid artery，ICA）末端及其Willis环主要分支的进行性狭窄、闭塞，继发颅底烟雾状血管网的形成[1]。与典型MMD相比，部分影像学特征相似，但仅累及一侧血管的病变称为单侧MMD[2]。单侧MMD有其特有的临床及影像学特征[3]，目前国内外对单侧MMD的研究较少，本文总结了单侧MMD的发展现状及最新研究进展，旨在加强对单侧MMD的认识，为最终更好地诊断及治疗做铺垫。

1 定义

1997年，Willis环自发性闭塞（MMD）的研究委员会出版的英文版诊断指南指出双侧ICA和（或）大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）病变，继发颅底烟雾状血管网形成，并排除其动脉粥样硬化、动脉炎、唐氏综合征、神经纤维瘤病等疾病的MMD为确诊病例，单侧血管病变的为可疑病例[4]。2012年，日本最新的MMD诊断与治疗指南[2]明确提出单侧MMD的概念，是指一侧ICA末端及ACA、MCA狭窄、闭塞，以致脑底出现异常血管网的慢性血管病，其对侧血管表现正常或轻度狭窄。Kitamura[5]根据单侧MMD的对侧血管情况，将其分为三类：①对侧血管表现正常；②对侧血管仅有轻度狭窄；③对侧脑血管造影（digital subtraction angiography，DSA）表现为不典型“烟雾样”改变。单侧MMD可进展为典型MMD[6]，但其是MMD的一种亚型，还是典型MMD的早期表现，仍然存在较大争议[7-8]。

2 流行病学

目前世界上有许多关于MMD的报道，但发病率仍以东亚，尤其日本最高，其次为韩国和中国[9]。2004年日本进行的一次全国调查显示[10]，MMD的患病率为6.03/10万，年发病率为0.54/10万，呈逐年上升趋势。关于单侧MMD的报道以往都是少量病例小规模研究，近年随着大宗病例回顾及流行病学调查的增多，单侧MMD的报道也逐渐增多，其发病率最高达17.8%[11]。2006年，Kelly等[11]回顾了在美国斯坦福大学医疗中心接受治疗的MMD患者，其中单侧MMD占MMD总体数量的17.8%。2011年，韩国学者Yeon等[12]的研究表明儿童及青少年单侧MMD占总数的11.4%。2012年，Kim等[13]的研究表明成人单侧MMD占总数的14.9%。2012年，中国学者段炼等[14]进行的目前最大病例数的单中心研究表明单侧MMD占总数的9.7%。最近日本学者Hayashi等[15]开展的一次MMD流行病学研究结果显示单侧MMD占总数的10.5%。

除一篇文献报道[7]10例单侧MMD患者没有家族发病史外，大部分研究[3，16]均显示单侧MMD患者也具有家族史。Ikezaki等[17]回顾性分析了180例单侧MMD患者，其中家族发病率为6.7%。相比单侧MMD，典型MMD的家族发病率较高。Yamauchi等[18]报道其家族发病率为15%。

3 病因学

MMD的发病原因至今不明，虽然在易感基因及免疫机制方面取得了很多成果，但关于单侧MMD的病因学研究甚少。一例关于单侧MMD与典型MMD发生在一个家庭的巧合事件的报道说明它们为同一种基因的不同表型[16]。Mineharu等[19]分析了单侧MMD的6例具有家族史的患者，结果显示家族性MMD为常染色体的不完全显性遗传。对这种现象的不同分析表明疾病的异质性、基因的异质性和位点的异质性，这些异质性可能和单侧MMD的表达有关[20]。国外文献[7]报道碱性成纤维细胞生长因子在单侧MMD患者脑脊液中的水平较典型MMD患者低，认为两者的发病机制存在差异。

4 临床特征

大多数研究报道单侧MMD的女性患者例数明显多于男性或基本一致[13，17，20]，与典型MMD的性别比例基本一致[21]，而李德生等[3]的研究结果却刚好相反，显示男性多于女性，且比例为2∶1，造成此种差异的原因尚不清楚，可能与种族、地域或影响的特殊人群相关。

国内外学者的回顾性分析显示单侧MMD患者的年龄分布也呈双峰表现，一个是10岁左右儿童，另一个是40岁左右成人，与典型MMD的年龄分布无明显统计学差异[22-23]，但也有研究[7，11，24]显示单侧MMD的成人发病率高于典型MMD，而另有研究表明小于10岁儿童是单侧MMD发病的第一高峰，而30～39岁为第二个高峰[17]。

典型MMD患者的临床表现中，儿童以缺血性卒中为主要表现，常见症状为脑梗死、短暂性脑缺血发作、头痛等，而成人以脑出血多见。大多数学者[3，6]认为单侧MMD患者与典型MMD患者首发症状一致，都是以脑缺血为主，但耿万杰等[23]认为成人单侧MMD患者以脑出血及不典型症状较多见，脑出血主要为脑室出血，这点不同于典型MMD。另有报道[17，25]与其观点相同，且单侧MMD的成人脑出血发生率较典型MMD更高，女性也高于男性。

5 影像学特征

MMD的影像学评估分为血管及血流灌注两方面。血管评估主要包括狭窄程度及侧支循环的评估。Suzuki等[1]依据DSA中颅内血管狭窄或闭塞程度、侧支循环的代偿情况将MMD分为6期，大体上反映了MMD的进展情况。单侧MMD患者的Suzuki分级显著低于典型MMD患者[23]。Ogata等[22]将12例单侧MMD患者与25例典型MMD患者进行比较研究，也得出了此结论，但未见明显统计学差异。人体的侧支循环一般分为三级[26]。一级为最重要的代偿途径，通过Willis环建立。二级是指通过眼动脉、软脑膜吻合支以及其他相对较小的侧支与侧支吻合的血流代偿形成。三级是指新生血管的形成。MMD的侧支循环主要来源有三种[27]：①颅底的烟雾状血管，来自前后脉络膜动脉、豆纹动脉等；②来自大脑后动脉的软脑膜侧支血管；③来自颈外动脉系统穿过硬脑膜的侧支血管。Ogata等[22]同时又对侧支循环的来源进行统计，结果表明单侧MMD患者中无经过眼动脉来源的侧支循环，并增加了来自对侧正常血管的侧支循环，即Willis环的代偿。其他侧支循环来源与典型MMD患者无显著差异。

MMD患者的血流灌注具有独特的特点，表现为额颞叶局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）的降低，枕叶rCBF升高[28]。单侧MMD患者乙酰唑胺激发前后的rCBF明显高于典型MMD患者，对乙酰唑胺的反应能力也高于典型MMD患者。有研究表明[29]随着rCBF的降低，烟雾状血管逐渐发展，这也解释了单侧MMD低于典型MMD的Suzuki分级。

6 治疗

虽然单侧MMD仅累及一侧血管，但同样存在rCBF的减低，手术可很好地改善脑灌注，降低脑缺血的发生，提高预后[30]。具体的单侧MMD的手术指征及手术方式还没明确规定。Matsushima等[31]推荐小于2岁的单侧MMD患者应该行双侧重建术，因为正常侧继续进展的发生率高。单侧MMD患者无症状侧也应该手术治疗，尤其是在儿童[32]。但也有研究[32]表明手术治疗应该推迟到无症状侧出现症状。

7 预后

MMD的自然病程还没完全研究清楚，总而言之，单侧MMD的预后较典型MMD好[33]，但也存在从单侧MMD进展成典型的双侧MMD的病例。各研究的进展比例不同，为6.3%～58.8%[3，6，11，24，34-35]，平均进展时间从1个月到78个月不等[17]。多数文献[11，34]认为预测进展的危险因素中，低龄儿童、女性、对侧血管出现轻微狭窄以及具有家族性等因素更容易出现对侧的进展。Smith等[36]的研究结果显示单侧MMD患者的对侧血管异常、先天性心脏畸形、先前的颅脑照射、亚洲血统、家族性MMD综合征都增加了疾病进展的风险。近来关于年龄对单侧MMD出现对侧进展的报道较多，Smith等[36]回顾性分析了33例单侧MMD患者，其中4例成人、29例小孩，结果显示小于7岁的儿童容易出现快速进展，平均进展时间为10.8个月，而大于7岁的患者则缓慢进展，平均进展时间37.2个月。Park等[34]回顾性研究了34例儿童患者，也认为单侧MMD进展与年龄有相关性，小于8岁的患者易快速进展，平均进展时间为14.18个月，大于8岁的患者进展缓慢，平均进展时间为22.38个月，其还认为最初症状的侧别及Suzuki分级与单侧MMD进展的危险因素无相关性。还有Yeon等[12]的研究报道45例儿童单侧MMD患者中，小于9岁的患者容易进展，大于9岁的患者进展缓慢，并与Smith等的研究进行比较，结果显示小于7岁与小于9岁的患者出现对侧进展的发生率无显著性差异，且不论年龄多少，从最初诊断后的36个月内都容易出现对侧进展，另一个单侧MMD进展的危险因素为对侧出现ACA病变，发生进展的时间可缩短到6个月，进展的发生率大于30%。

8 展望

随着单侧MMD国内外研究的增多及各种影像检查技术的发展，确诊单侧MMD的概率也逐渐升高，并受到人们的高度重视，但其研究依然不够深入。单侧MMD到底是典型MMD的一种独特类型，还是其早期表现，仍然存在较多争议[7-8]。单侧MMD的发病机制也有待于进一步深化研究。临床及影像学特征有其相同处，又有独特的方面，各研究结果不尽相同，大宗病例报道目前还较少。单侧病例进展为双侧的危险因素繁多，把握主要的直接因素，进展的病程才能延长。手术治疗的指征及方式还需要更多循证医学研究的支持。

1 Suzuki J, Takaku A. Cerebrovascular "moyamoya"disease. Disease showing abnormal net-like vessels in base of brain[J]. Arch Neurol, 1969, 20:288-299.

2 Research Committee on the Pathology and Treatment of Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis;Health Labour Sciences Research Grant for Research on Measures for Infractable Diseases. Guidelines for diagnosis and treatment of moyamoya disease(Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis)[J].Neurol Med Chir (Tokyo), 2012, 52:245-266.

3 李德生, 咸鹏, 杨伟中, 等. 单侧烟雾病的临床特征[J].中国卒中杂志, 2013, 8:511-516.

4 Fukui M. Guidelines for the diagnosis and treatment of spontaneous occlusion of the circle of Willis(Moyamoya disease)[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997,99:S238-240.

5 Kitamura K. Revision of the diagnostic guide of the"Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis"[M]//Handa H. Annual Report of 1987 on the Cooperative Study of Occlusion of the Circle of Willis of the Ministry of Health and Welfare, 1988:191-221.

6 Hirotsune N, Meguro T, Kawada S, et al. Long-term follow-up study of patients with unilateral moyamoya disease[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99 Suppl 2:S178-S181.

7 Houkin K, Abe H, Yoshimoto T, et al. Is "unilateral"moyamoya disease different from moyamoya disease?[J].J Neurosurg, 1996, 85:772-776.

8 Seol HJ, Wang KC, Kim SK, et al. Unilateral (probable)moyamoya disease:long-term follow-up of seven cases[J]. Childs Nerv Syst, 2006, 22:145-150.

9 Kleinloog R, Regli L, Rinkel GJ, et al. Regional differences in incidence and patient characteristics of moyamoya disease:a systematic review[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012, 83:531-536.

10 Kuriyama S, Kusaka Y, Fujimura M, et al. Prevalence and clinicoepidemiological features of moyamoya disease in Japan:findings from a nationwide epidemiological survey[J]. Stroke, 2008, 39:42-47.

11 Kelly ME, Bell-Stephens TE, Marks MP, et al.Progression of unilateral moyamoya disease:A clinical series[J]. Cerebrovasc Dis, 2006, 22(2-3):109-115.

12 Yeon JY, Shin HJ, Kong DS, et al. The prediction of contralateral progression in children and adolescents with unilateral moyamoya disease[J]. Stroke, 2011,42:2973-2976.

13 Kim JE, Kim KM, Kim JG, et al. Clinical features of adult moyamoya disease with special reference to the diagnosis[J]. Neurol Med Chir, 2012, 52:311-317.

14 Duan L, Bao XY, Yang WZ, et al. Moyamoya disease in China:its clinical features and outcomes[J]. Stroke, 2012,43:56-60.

15 Hayashi K, Horie N, Suyama K, et al. An epidemiological survey of moyamoya disease, unilateral moyamoya disease and quasi-moyamoya disease in Japan[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2013, 115:930-933.

16 Kusaka N, Tamiya T, Adachi Y, et al. Adult unilateral moyamoya disease with familial occurrence in two definite cases:a case report and review of the literature[J].Neurosurg Rev, 2006, 29:82-87.

17 Ikezaki K, Inamura T, Kawano T, et al. Clinical features of probable moyamoya disease in Japan[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99 Suppl 2:S173-S177.

18 Yamauchi T, Houkin K, Tada M, et al. Familial occurrence of moyamoya disease[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99 Suppl 2:S162-S167.

19 Mineharu Y, Takenaka K, Yamakawa H, et al. Inheritance pattern of familial moyamoya disease:autosomal dominant mode and genomic imprinting[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006,77:1025-1029.

20 Hayashi K, Suyama K, Nagata I. Clinical features of unilateral moyamoya disease[J]. Neurol Med Chir(Tokyo), 2010, 50:378-385.

21 Ikezaki K, Han DH, Kawano T, et al. A clinical comparison of definite moyamoya disease between South Korea and Japan[J]. Stroke, 1997, 28:2513-2517.

22 Ogata T, Yasaka M, Inoue T, et al. The clinical features of adult unilateral moyamoya disease:does it have the same clinical characteristics as typical moyamoya disease?[J]. Cerebrovasc Dis, 2008, 26:244-249.

23 耿万杰, 李正侠. 单侧烟雾病临床特点的分析[J]. 临床荟萃, 2012, 27:520-522.

24 Kawano T, Fukui M, Hashimoto N, et al. Follow-up study of patients with unilateral Moyamoya disease[J].Neurol Med Chir, 1994, 34:744-747.

25 程建华. 成人单侧烟雾病的临床特点分析[G]. 2011年浙江省神经病学学术年会论文汇编, 2011.

26 Liebeskind DS. Collateral circulation[J]. Stroke, 2003,34:2279-2284.

27 Yoon HK, Shin HJ, Chang YW. "Ivy sign" in childhood moyamoya disease:depiction on FLAIR and contrastenhanced T1-weighted MR images[J]. Radiology, 2002,223:384-389.

28 Ogawa A, Nakamura N, Sakurai Y, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease[J]. No To Shinkei, 1987,39:199-203.

29 Ogawa A, Yoshimoto T, Suzuki J, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease. Part 1:Correlation with age and regional distribution[J]. Acta Neurochir (Wien),1990, 105(1-2):30-34.

30 Fung LW, Thompson D, Ganesan V. Revascularisation surgery for paediatric moyamoya:a review of the literature[J]. Childs Nerv Syst, 2005, 21:358-364.

31 Matsushima T, Take S, Fujii K, et al. A case of moyamoya disease with progressive involvement from unilateral to bilateral[J]. Surg Neurol, 1988, 30:471-475.

32 Nagata S, Matsushima T, Morioka T, et al. Unilaterally symptomatic moyamoya disease in children:long-term follow-up of 20 patients[J]. Neurosurgery, 2006, 59:830-836; discussion 836-837.

33 Hallemeier CL, Rich KM, Grubb RL Jr, et al. Clinical features and outcome in North American adults with moyamoya phenomenon[J]. Stroke, 2006, 37:1490-1496.

34 Park EK, Lee YH, Shim KW, et al. Natural history and progression factors of unilateral moyamoya disease in pediatric patients[J]. Childs Nerv Syst, 2011, 27:1281-1287.

35 Kuroda S, Ishikawa T, Houkin K, et al. Incidence and clinical features of disease progression in adult moyamoya disease[J]. Stroke, 2005, 36:2148-2153.

36 Smith ER, Scott RM. Progression of disease in unilateral moyamoya syndrome[J]. Neurosurg Focus, 2008,24:E17.