恐惧能遗传吗？

王一凡

假如你被劫持过，或者经历过战争、饥荒，甚至被虐待过，你会在心灵深处不可避免地留下创伤，而且有深深的恐惧。那么，你做了父亲后，会不会把恐惧也遗传给你的后代？反过来，你并未经历过恐怖事件，却时常有莫名其妙的恐惧阵阵来袭，是不是也会从父辈那里找到答案？现在，已经有很多研究给予了肯定回答。恐惧的一个重要原因在于遗传，但是，并非传统的基因密码锁定的遗传，而是表观遗传。伴随着不断出现的表观遗传的研究结果，拉马克假说似乎可以获得新生了。

小鼠的恐惧来自哪里？

迪亚斯是美国埃默里大学克里·莱斯勒实验室的博士后，他的研究团队在2014年1月的《自然神经科学》杂志发表的一篇文章展示了小鼠产生恐惧的过程和机理。

迪亚斯让雄性小鼠嗅闻一种镇静剂——苯乙酮，这种药物闻起来有一种甜甜的杏仁味。在小鼠嗅闻苯乙酮的同时，对这些小鼠的脚部给予一个较轻的电击刺激，让小鼠感到痛苦。迪亚斯每天让这些小鼠在闻到苯乙酮的时候痛苦5次，连续3天，之后小鼠对杏仁味就非常害怕了，即便没有电击，它们一闻到杏仁味时会吓得趴在地上，一动不动。

10天之后，迪亚斯让这些雄性小鼠与正常的雌性小鼠交配。交配后产生的小鼠后代（F1）尽管没有嗅闻过杏仁味，但其中的一些小鼠在成年后也对杏仁味极其敏感。它们闻到杏仁味时如果突然出现一点噪声，这些小鼠就会被吓住。不仅如此，这些小鼠再繁殖的后代（F2，即第一代实验鼠的孙辈）在有杏仁味的环境中也会显得神经质。

第三代小鼠除了对杏仁味恐惧外，还都有一个共同点，它们鼻腔里的M71神经纤维球明显要比其他小鼠大一些，这些M71神经纤维球是鼻腔内专门感受杏仁味，并且将信号传递给大脑嗅球神经元的结构。这种生理结构或许能解释即便小鼠的子辈、孙辈没有经历过嗅闻杏仁味时遭受电击的痛苦，也能在闻到杏仁味时感到恐惧。

迪亚斯与其他一些获得过类似研究结果的研究人员都认为，这种环境因素的遗传现象属于表观遗传学的范畴。表观遗传是指基因的核苷酸（碱基）序列不发生改变，但出现DNA修饰（如甲基化）而调节基因的表达，从而产生生物性状的遗传，并可能持续几代遗传下去。表观遗传包括DNA的甲基化、基因组印记、组蛋白修饰、母体效应、基因沉默和核糖核酸（RNA）编辑等。

通过这个研究，刚刚在两年前做了父亲的迪亚斯也在思考，除了恐惧，他和他的儿子会从他的父亲和祖父那里通过不同于传统遗传方式的表观遗传获得哪些他们所没有经历和知道的东西和经验，这些东西和经验会对一个人的成长有什么样的作用和影响。

来自后天环境的更多遗传影响

早在迪亚斯之前，已经有很多研究人员发现动物从后天环境中获得的其他生物性状和功能可以遗传给下一代。

在2005年6月3日的美国《科学》杂志上，美国华盛顿州立大学生殖生物学家斯金纳的研究团队公布了一些重大发现，某些化学物质的损害效应可以在哺乳动物中持续多代表现出来，能够传到三代甚至四代以后。这些物质包括滴滴涕、除虫菊酯、航空燃油、塑料添加剂（包括邻苯二甲酸酯、双酚A）等，它们都能在大鼠体内引发跨代不良效应，例如肥胖和卵巢疾病等。原因在于，这些化学物质可以在大鼠的精子DNA上打上不同的甲基化标记。

斯金纳研究团队的这些研究发现多少有些意外的因素。故事要追溯到2000年，当时斯金纳的实验室招聘了一位名叫安德烈·卡普的女博士后。卡普根据自己的特长和兴趣主持了杀虫剂甲氧滴滴涕影响生殖细胞发育的试验。甲氧滴滴涕是一种内分泌阻滞剂，具有类似性激素的作用。

卡普的研究目的是，观察大鼠暴露于甲氧滴滴涕后，其后代的生殖器官，如卵巢或睾丸形成是否会受到干扰。然而，在对怀孕大鼠注射甲氧滴滴涕后，卡普没有看到她想要看到的结果，却获得了另外的结果。注射甲氧滴滴涕的怀孕大鼠产下小鼠后，这些小鼠中的雄鼠在成年后精子数量减少、精子活力降低。此后，卡普又让这些雄鼠与同样注射过甲氧滴滴涕的孕鼠所生后代的雌鼠交配，结果孙辈（F2）雄鼠也同样出现精子缺陷。

对于这个结果，斯金纳在最初持怀疑态度，他知道按照经典的遗传理论，如果没有出现基因突变，是不会有后代的遗传改变的，而且甲氧滴滴涕不会诱发基因突变，因此注射过甲氧滴滴涕的大鼠的后代（F1和F2）也不可能受到遗传影响而产生精子缺陷。于是，斯金纳要求卡普重新试验，以求获得重复验证。卡普的试验做了15次，每次都获得了相同的结果。

尽管如此，斯金纳也不放心，要求卡普用另一种内分泌阻滞剂，即农利灵杀真菌剂来做试验。令人惊讶的是，试验结果完全相同，大鼠的孙辈（F2）及重孙辈（F3）的雄鼠的精子都出现了缺陷，而且每组后代中精子缺陷的雄鼠多达90%。这种情况意味着不可能是基因突变引起的，因为基因突变是随机的，而且会在传代过程中被稀释。

那么，这种结果到底是什么原因引起的呢？卡普和斯金纳几经探索，终于在大鼠睾丸中鉴定出几个被甲基化修饰的基因，这让他们相信正是这种甲基化阻断了精子发育相关基因的正常表达。而且，表观遗传导致的生物性状变化能和经典遗传信息一样传递给后代。

不被科学界认同

然而，斯金纳等人发表在《科学》杂志上的研究结果并不被科学界认同，尤其是进化生物学家激烈反对斯金纳等人的研究结果。因为，斯金纳等人的研究结果触动了遗传学的一个经典理论，即对曾被否定的拉马克假说给予了肯定。

拉马克是18～19世纪法国生物学家，他提出了用进废退和获得性遗传的假说。拉马克认为，生物经常使用的器官会逐渐发达，不使用的器官会逐渐退化，这就是用进废退假说。同时，通过后天的用进废退获得的生物性状是可以遗传的，生物可以把后天获得的生物性状和生理功能遗传给下一代。例如，如果一个人的父亲或母亲是举重选手，他本人就可能获得来自父母遗传的大腿和手臂的强健肌肉。同样，长颈鹿的祖先原本是短颈的，但是为了要吃到高树上的叶子就要经常伸长脖子和前腿，于是脖子和前腿便增长了，并能遗传给下一代。

但是，拉马克获得性遗传的假说遭到很多人的反驳并被证明不符合实际情况。彻底驳倒拉马克的是德国的生物学家魏斯曼，他做了一个试验，把雌、雄老鼠的尾巴都切断，再让其互相交配产生子代，子代也是有尾巴的。再把这些子代的尾巴切断并让其互相交配产生下一代，重复到第21代，所有子代都有尾巴，这就完全推翻了拉马克的假说。

魏斯曼对研究结果给出的理论解释是，生物的性状功能无论常用或不常用，也不会编码到基因中，因此，没有基因作为遗传基础是不会在后代中产生遗传现象的，即不会产生生物性状的改变。

显然，斯金纳等人提出的大鼠的一些基因被甲基化修饰后产生了子代的精子缺陷的解释并不能获得经典生物学理论支持者的认同。而且，由于涉及生产农利灵及一种类似杀真菌剂的公司利益，这些公司的实验室也进行了研究以求证实斯金纳等人的研究结果。遗憾的是，这些公司都没有重复到斯金纳等人的研究结果。

对于其他实验室没有得出与他们相同的试验结果，斯金纳的解释是，试验材料与操作方法各不相同。例如，有的研究人员对大鼠给药的方式是饲喂而不是注射，还有人用的是近交鼠而不是远交鼠进行试验。动物试验早就证明，动物的品系不同，对化学物质的敏感程度也截然不同。

不过，这些解释没有人相信，结果斯金纳不得不从华盛顿州立大学生殖生物学中心主任的位置上退下来。

幸运的是，表观遗传学的发展在后来为斯金纳的研究结果提供了更多的甚至是全方位的支持和证明。2011年，美国弗吉尼亚大学的尼斯曼等人发表文章称，他们发现怀孕小鼠暴露于双酚A能使其玄孙辈（F4）小鼠社会行为及相关激素（如加压素）发生改变。另外一些研究还证明，膳食和胁迫引起的表观遗传学变化可以传递至曾孙辈（F3）。现在，迪亚斯等人则证明，从后天环境中获得的恐惧也可以遗传到孙辈（F2）。

集中营噩梦的遗传

尽管研究证明，后天环境中的毒物引起的机体损害和恐惧可以遗传给后代，但这些获得性遗传只是在动物身上得到证明，推论到人恐怕就有些隔靴搔痒。要证明获得性遗传可以在人身上体现，只有用人来试验。幸运的是，现在对人的试验有了结果。这种结果正在揭开迪亚斯的困惑：我们究竟会从父辈身上通过表观遗传获得多少我们所不知的恐惧及其他东西，从而影响我们每个人的成长，以及整个人类社会。

故事要从1944年6月说起，那时，匈牙利的葛森·格劳修斯年仅10岁，居住在匈牙利东南部的索尔沃什。他的全家被德军抓捕并辗转送到贝尔根·贝尔森集中营。这个集中营设计容量为1万人，但在第二次世界大战结束时，关押达4.1万人。虽然这个集中营没有毒气室，但死于饥饿、疾病、过度劳累以及肮脏生活环境者多达3.7万。著名的《安妮日记》的作者安妮·弗兰克就于1945年3月死在这个集中营。

1944年12月6日，葛森的全家被关押在了贝尔根·贝尔森集中营，葛森的21岁的哥哥在这里被杀害，葛森的爷爷、叔叔、阿姨、堂表兄妹等许多亲戚则死于另一个集中营——奥斯威辛集中营。葛森和父母及3个兄弟依靠捡来的生马铃薯皮和玉米苟存下来。1945年4月19日，幸存的葛森一家人连同2500名集中营囚犯一起被关进一列火车再次转移，在火车行进到东德期间，被苏联的先头部队拦截下来，德国士兵见势不妙逃跑了，列车上的囚犯全部被解救。仅在这列火车上就有600名囚犯在路途中因为饥饿和寒冷而丧生。葛森全家人从火车上被解救后，葛森的哥哥抓到一只鸡，母亲用这只鸡换了面粉做成面糊给大家充饥，爸爸租了一辆汽车把一家人带回老家。

经历了战争和集中营的悲惨遭遇，恐惧、饥饿和痛苦等永远留在葛森的记忆中。这些记忆会对葛森后来的生活造成什么影响呢？不经过调查和研究是不会有人知道的。不凡的生活经历再次眷顾葛森一家人。2012年，美国纽约西奈山医学院创伤应激研究所主任、神经科学家雷切尔·耶胡达主持一项名为“大屠杀幸存者子女”的研究，目的是要了解创伤引起的精神疾病是否可以遗传给下一代。

葛森的女儿乔茜·格劳修斯被挑选作为志愿者参与这项研究。与乔茜一起参与研究的还有其他在大屠杀中的幸存者的成年子女（至少父母中一名属于大屠杀幸存者），加上乔茜一共80人，同时研究人员还选择了在人口统计学上与这80人相似的15名正常成年人作为对照组。对照组的人的父母不是大屠杀幸存者。

研究首先用网络问卷评估受试者精神健康状况，受试者的父母是否存在创伤后应激障碍。然后精神病专家与受试者面谈，以了解他们抑郁和焦虑的历史以及他们的父母在战争中的经历。最后，采集受试者的血液和尿液检测糖皮质激素水平，分析糖皮质激素受体基因启动子GR-1F的甲基化水平。

研究结果发现，父亲曾患有创伤后应激障碍的受试者的糖皮质激素受体基因启动子GR-1F的甲基化水平显著高于对照组。但父母全部属于大屠杀幸存者并曾患有创伤后应激障碍的受试者的GR-1F甲基化水平比较低。这个结果说明，父亲更有可能通过表观遗传把恐惧传递给后代，但母亲却难以把恐惧传递给后代。换句话说，父亲的恐惧和精神压力是通过更多的糖皮质激素受体基因启动子的甲基化转移到后代身上。

对恐惧遗传的解读

糖皮质激素也被称为应激激素，是判断人和动物应对恐惧、抑郁等应激行为的一种标记，如果糖皮质激素水平升高，说明生物个体出现了恐惧或抑郁等精神应激。对小鼠的试验发现，小鼠在外部压力增加，如被隔离的情况下，糖皮质激素水平会增高，同时会产生行为变化，如选择战斗或者逃跑，前者需要勇气，后者是恐惧的体现。

但是，糖皮质激素水平的增加又与糖皮质激素受体（GR）和糖皮质激素受体启动子，如GR-1F联系在一起。因为糖皮质激素要发挥作用必须与糖皮质激素受体结合。如果糖皮质激素受体基因启动子的甲基化水平增加，就会抑制糖皮质激素受体基因的表达，结果是糖皮质激素受体减少。糖皮质激素受体减少的结果是，机体对糖皮质激素的敏感性下降，就需要分泌更多的糖皮质激素，于是糖皮质激素水平与应激反应，如恐惧，呈正相关关系。

那么，经历了二战并在大屠杀中幸存下来的人会把恐惧通过表观遗传传递给下一代吗？耶胡达等人的研究似乎证明了这一点，因为父亲曾患有创伤后应激障碍的受试者的糖皮质激素受体基因启动子GR-1F甲基化水平显著高于对照组，这就有可能抑制糖皮质激素受体基因的表达，使糖皮质激素受体减少，从而让机体必须分泌更多的糖皮质激素，造成恐惧和抑郁等。

然而，这种解释显然还无法说服其他并不认同拉马克假说的研究人员，因为现在对表观遗传并不能从机理上做出更深刻而具有信服力的解释。例如，糖皮质激素受体基因启动子至少有6种类型，耶胡达等人的研究仅仅证明了一种受体基因启动子，即GR-1F被甲基化，一种变量并不足以说明是表观遗传导致了大屠杀幸存者可以把恐惧遗传给下一代或更多代。

而且，这项试验的志愿者乔茜的父亲、近80岁的葛森一直没有被诊断为创伤后应激障碍，因此，他并没有恐惧可以遗传。不过，在研究人员问及他是否有恐惧的经历时，他总是回答，“一直都有”。

事实是，表观遗传涉及许多方面，而且机理也相当复杂，因此，研究人员现在能从动物试验的多个方面来解释。现在回到迪亚斯的让老鼠闻到杏仁味（苯乙酮）产生恐惧的试验上来也许能更让人们清楚表观遗传是什么。

小鼠对杏仁味的恐惧是因为它们鼻腔里的M71神经纤维球明显要比其他小鼠大一些，这些M71神经纤维球是鼻腔内专门感受杏仁味的，但是要感知杏仁味还需要有一种气味受体，这个气味受体就是Olfr151，是由Olfr151基因编码表达的。

迪亚斯等人对从试验小鼠中获得的精子样本进行研究，发现每100个精子中大约有86个存在Olfr151基因甲基化修饰的现象，在用另外一种气味进行试验的平行试验组中，每100个精子中大约有95个存在Olfr151基因甲基化修饰的现象。因此可以推论，这种表观遗传恐惧因子通过精子细胞遗传给了下一代，使子代小鼠鼻腔中Olfr151受体的表达量升高，因此对杏仁味更加敏感。

但是，对杏仁味感知的因子是如何进入动物生殖细胞的呢？迪亚斯等人从两个方面解释了杏仁味这种恐惧因子是如何进入试验小鼠的精子细胞的。其一，由于生殖细胞能够表达嗅觉受体，因此精子细胞中的Olfr151受体有可能会感受到血液中的气味分子，从而使得精子细胞DNA的甲基化修饰状态发生了相应的改变。

其二，当试验小鼠经受了杏仁味和电击刺激之后，它们可能会表达一些RNA分子（也许是在大脑中表达），然后这些RNA分子会进入血液循环系统，与精子细胞接触，特异性地对精子细胞的Olfr151基因发挥作用。而且，很多植物研究也都发现了这种全身性的RNA穿梭现象和机制。比如植物叶片中表达的RNA分子就可以经由植物的脉管系统到达其他位置，并且影响该位置的基因表达水平。

这样的解释也得到越来越多的旁证。瑞士苏黎世联邦理工学院和苏黎世大学的曼叙教授等人在2014年4月13日的《自然神经科学》杂志上发表的一篇文章称，他们对幼年经历过创伤事件的成年小鼠进行研究发现，在经历创伤事件之后，小鼠的行为发生了显著改变。例如，它们在一定程度上丧失了对开阔空间和强光的反感，并且出现类似抑郁症的行为。更重要的是，这些异常行为能通过精子传递到小鼠的下一代，甚至第三代，尽管这些后代并没有亲身经历任何创伤事件。

这种表观遗传的机理是什么呢？研究人员检测了经历过创伤事件的成年小鼠体内表达的微小核糖核酸（miRNA）的种类和数量。结果表明，创伤应激会在血液、大脑和精子中改变多种微小核糖核酸的数量，一些微小核糖核酸过量生产，而另一些微小核糖核酸的表达量减少。正是这些变化导致那些受微小核糖核酸控制的正常细胞出现问题，因此把恐惧和抑郁遗传给下一代，这正是表观遗传的机理之一。

为什么母亲的恐惧不会遗传？

那么，为什么只有父亲能通过表观遗传把恐惧传递给下一代或好几代，母亲的恐惧经历为何不能传递下去呢？这似乎解释不通两性遗传的共同作用。

对此，参与了“大屠杀幸存者子女”研究的另一位研究者、加拿大麦克吉尔大学的迈克尔·米尼用另一项研究进行了解释。他们在2004年进行的一项研究发现，经常被小鼠母亲舔舐和清洁的小鼠体内糖皮质激素受体表达明显高于那些被冷落的小鼠，这些被关爱的小鼠成年后不容易出现攻击和焦虑等行为。这些小鼠的糖皮质激素受体表达明显较高的原因是，它们的糖皮质激素受体启动子甲基化水平比较低。糖皮质激素受体表达较高的结果是，生物个体对糖皮质激素更敏感，因而用不着分泌太多的糖皮质激素。

同样的情况也可能发生在人身上。虽然大屠杀幸存者母亲也会患创伤后应激障碍，但她们的后代的糖皮质激素受体对糖皮质激素更敏感，因此，只要有少量的糖皮质激素就能满足生理需求，经检测也表明这些后代的尿液中糖皮质激素水平较低。

但是，大屠杀幸存者父亲患有创伤后应激障碍后，其后代的糖皮质激素受体对糖皮质激素不敏感，原因是，糖皮质激素受体启动子甲基化水平较高，抑制了受体基因的表达，糖皮质激素受体就会减少，于是需要分泌更多的糖皮质激素来维持生理功能，而这个过程又可能是通过精子细胞的微小核糖核酸来实现的。

这些解释可以归纳为一句话，从后天环境中经历的恐惧在母系的表观遗传效果上不明显，但在父系的表观遗传效果上很明显，因此人们才会从父亲那里遗传更多的恐惧。由此也提供了一种如何干预后代的恐惧和抑郁等应激反应的方式，即由母亲来干预，让母亲对孩子给予更多的关爱和心理支持。

当然，目前的研究还不足以完全说服反对拉马克生物获得性遗传假说的人们，但是，这些研究结果已经对获得性遗传起到恢复名誉的作用，或者说已经严重挑战后天获得的生物性状不能遗传到后代的理论。

【责任编辑】张田勘