高剪切制丸技术的研究与应用进展

莫传丽， 刘雪梅 ， 陈建惠， 郭月红

(1. 广西中医药大学药学院，广西 南宁530001;2. 培力(南宁)药业有限公司，广西 南宁530007)

高剪切制丸是混合工艺与制丸工艺在同一个全封闭的混合槽内一次性完成的制丸技术，其特点为混合效果好、生产效率高、颗粒球度佳、流动性好、易清洗无污染、制剂含量稳定、能耗低和节约时间的同时又满足了GMP 的要求［1-2］。

根据团聚体(agglomeration)的物理特性，可将其分为颗粒和小丸两类:颗粒的形状不规则，粒径分布在0.1 ～2 mm之间;小丸的形状为球形，粒径分布在0.5 ～2 mm 之间［3］。因处方和工艺因素的不同，所制得团聚体在物理性质上会存在差异，将高剪切技术狭义地分为高剪切制粒技术和高剪切制丸技术。小丸的形成过程是物料先团聚形成不规则的颗粒，颗粒再经过摩擦挤压最终形成球形的小丸，因此，制丸一般要经过制粒步骤。

1 高剪切制丸技术的分类

根据黏合剂的类型和制备工艺的不同，制丸方法可分为湿法制丸、干法制丸和熔融制丸［3］。文献报道，湿法制丸和熔融制丸的研究应用相对常见。

湿法制丸的润湿剂一般是水、水溶液或有机溶剂，在常温条件下制备，适用于对水稳定性药物的制备。

干法制丸的研究报道很少。由于工艺简单，成本低，操作次数少以及高处理量，滚压是目前应用最广的干法制丸技术之一。然而，不是所有赋形剂都适合该技术，它对赋形剂的要求较高并且原辅料需要事先处理。另一种干法制丸技术是对药物和赋形剂的混合原料直接挤压，是制备泡腾片的理想技术。但是其应用极其有限，仅用于有效成分不能制粒或含有结晶水的情形。

熔融制丸的黏合剂是低熔点的共聚物，在黏合剂的熔点或更高的温度工艺条件下进行制备。对于遇水不稳定、生物活性被破坏的药物可考虑熔融法。如抗胃酸药碳酸氢钠遇水后会分解为碳酸钠和二氧化碳，抗胃酸效果降低，以PEG2000 为热熔黏合剂，用高剪切熔融制粒很好地保护了碳酸氢钠抗胃酸的生物活性不被破坏［4］。而对于在制丸所需最低温度下即不稳定的药物就不适合用熔融高剪切制丸。

在工艺上，熔融制丸具备着湿法制丸所不具有的优势:熔融制丸用低熔点的共聚物取代水或有机溶剂作为黏合剂，无需干燥，无有机溶剂残留、环境无污染，节省了时间和能耗［5］。二者在制剂工艺上各有优势与不足，可相互弥补。

2 设备

高剪切混合制粒机的结构简单，占地面积少，广泛用于制药、食品、清洁剂、农业和化学制药领域［6-8］。主要由混合槽、搅拌桨、剪切桨、温度探头和操作界面组成。根据工艺的需要，部分机械厂家还在混合槽外部加一个夹套，可根据工艺的需要选择通入蒸气、热水或冷却水对物料进行加热或冷却，因此该设备可用于湿法制丸和熔融制丸。

目前有卧式和立式两种，以卧式高剪切混合制粒机应用为主。卧式高剪切混合制粒机的搅拌桨安装于混合槽下面伸出的立轴上，与槽底形成较小的间隙，桨叶的特殊曲面能确保将物料充分翻腾、无死角;而位于锅壁水平轴的剪切桨与搅拌桨同时旋转可产生涡流，使物料被充分混合、翻动及碰撞，此时处于物料翻动必经区域的剪切桨可将团状物料充分打碎成颗粒。同时，物料在三维运动中，颗粒之间的挤压、碰撞、磨擦、剪切和捏合，使颗粒磨擦更均匀、细致，最终形成稳定球状颗粒［1-2］。搅拌桨的几何形状对颗粒质量的影响很重要，Smith 等［9］将倾斜角11°的叶片换成平板，颗粒破损显著减少，提出在工业设备设置上，选择正确的搅拌桨类型和形状，有时比调整搅拌桨转速能更有效地控制颗粒质量的观点。

3 制丸机制

虽然湿法高剪切制丸和熔融高剪切制丸的工艺存在差异，但二者的制丸机制是相似的，一般分为三个阶段［3］:润湿和成核;合并和增长;磨损和破裂。二者的区别在于湿法制丸的黏合剂在常温下是液态可起到黏结物料的作用，而熔融制丸的黏合剂在室温条件下为固态，要经加热或搅拌摩擦产热至熔程才开始熔化成液态发挥液架桥的作用，第一个阶段润湿和成核的前提是黏合剂从固态受热转变成具有一定黏度的液态。

3.1 润湿和成核 成核是黏合剂液滴湿润物料粉末表面并在粉末间形成液架桥，形成疏松、多孔或紧实小颗粒的阶段。根据黏合剂液滴粒径大小以及黏度大小，有两种成核机制［10］，分散和浸没，见图1。

图1 形成核心的两种机制

分散成核机制的条件是黏合剂液滴的粒径小于粉末，液滴铺展包裹在粉末的表面，粉末间通过黏合剂形成液架桥黏结成核心，以分散机制形成的核心，核内裹有空气而形成很多孔隙，结构较疏松。当黏合剂液滴粒径大于粉末粒径时，粉末从黏合剂液滴表面慢慢浸没入液滴内部，形成的核心几乎无孔隙，硬度大，此为浸没成核机制。另外，黏度和搅拌速度对成核机制也有一定影响，在高黏度和低搅拌转速条件下，黏合剂难分散，以浸没成核机制为主;相反地，低黏度和高搅拌速度条件下主要为分散成核机制［10-11］。通常两种成核机制是同时存在的，会根据处方及工艺的差异以其中一种为主要成核机制。

3.2 合并和增长 合并指核心之间通过形变合并到一起，粒径逐渐变大，核心数目逐渐减少;而增长是粉末或小颗粒黏附在核心表面使颗粒粒径变大，而数目一般不变，增长是核心完成合并后，在搅拌力的作用下颗粒的密度变大，孔径和孔隙数目的减少促进黏合剂由内部向表面转移，颗粒的液相饱和度增加，颗粒的表面塑性提高，易于粉末或小颗粒黏附［3］。由于颗粒的粒径增长机制不同，因此形成的颗粒性质也有所差异。Le 等［11］研究发现即使同一批次，同样制粒时间，粒径大小一致的颗粒，以合并机制形成的颗粒比增层形成的颗粒孔隙多，硬度小，黏合剂用量少，崩解快。

3.3 磨损和分裂 在整个制丸过程中，物料是处于涡流运动状态，颗粒与搅拌桨、剪切桨、容器壁以及颗粒之间是不停地进行碰撞摩擦的，在撞击力和摩擦力的作用下，颗粒的棱角被磨平形成小球状颗粒，而粒径较大的颗粒在高速剪切桨的作用下打碎成小两个或多个小颗粒，阻止颗粒的无限增长最终形成大丸，在一定的制备时间可控制颗粒的粒径分布在一定范围之内。在制粒过程中，颗粒表面塑变性好以及有规律的分裂和磨损，有助于制备表面光滑，球形度好的小丸［3］。

4 黏合剂

制备高质量的小丸对黏合剂的要求较高，主要体现在黏合剂的黏度以及处方用量。黏度高的黏合剂制备的微丸硬度大，颗粒有足够的硬度抵抗剪切力的作用，不易被打碎，粒径分布窄;黏度低的黏合剂制得的颗粒塑性好，容易制得球形度好的颗粒，但黏度太低，型变性太好，在高剪切力作用，微丸为椭圆形［12-13］。黏合剂的处方用量一般占物料质量的10% ～30%［3］，黏合剂的处方用量越高，制得颗粒的硬度越大［4］，孔隙越少，平均粒径越大。可是用量过多有可能导致“过湿”现象的产生，易形成大团块或黏锅壁，最终实验失败。

4.1 湿法制丸黏合剂的选择 湿法制丸的黏合剂一般为水、黏合剂水溶液或各种浓度的有机溶剂，以灌入或喷入的方式加入。对于遇水会诱发黏性的药物，用水做黏合剂即可，而对于部分遇水黏性太高的药物，可用一定浓度的有机溶剂，降低药物的黏度，如乙醇、甘油［14］;对于部分无黏性的药物，可用黏合剂水溶液，如HPMC HPC 水溶液［14-16］，高分子量的HPMC 和低渗透的尤特奇水分散体除了在制备中作为黏合剂，还具阻止药物释放的作用，可用于缓控释制剂的制备。

4.2 熔融制丸黏合剂的选择 用于熔融制丸的的黏合剂应具备以下性质:低熔点;经反复热处理，理化性质不改变;有较宽的熔融态转变温度范围;熔融态时有理想的黏度。比较适合用于熔融制粒的黏合剂的熔程范围一般为50 ～100 ℃。如果黏合剂的熔点低于50 ℃，样品在加工和贮存的过程中会易于软化、熔融以及黏附;另一方面，熔点太高的黏合剂也不适合，由于要达到很高的温度才能使黏合剂熔融，此时药物存在热不稳定的可能性［3］。据报道［17-18］，熔融制丸的黏合剂用量一般低于15%，如果黏合剂用量太高，在制备微丸时，黏合剂熔化时液体量过多，导致“过湿”现象的产生，制丸工艺难以控制。

用于熔融高剪切制丸的黏合剂可分为亲水性黏合剂和疏水性黏合剂两大类。亲水性黏合剂有聚乙二醇［19-20］和泊洛沙姆［21］，可用于速释微丸的制备，在药物释放过程中起到致孔的作用。疏水性黏合剂有甘油酯［17］，硬脂酸［22］，蜡类［23］和十六醇［24］，可用于缓释微丸的制备，制得的小丸具有不易吸潮的特性［18，25］。黏合剂的加入方式有3种［26］:1)灌入法，在搅拌桨和剪切桨搅拌状态下，将熔融态的黏合剂倒入到混合槽里粉末的表面;2)喷入法，在搅拌桨和剪切桨搅拌状态下，将熔融态的黏合剂雾化成小液滴加入到混合槽里粉末的表面;3)内熔法，固态黏合剂与物料粉末一起加入混合槽里，通过夹套加热，在搅拌桨和剪切桨搅拌状态下，黏合剂逐渐熔融。在制粒刚开始，以喷入方式加入的黏合剂液滴粒径小，比灌入和内熔方式加入的分布要均匀，但随着制粒时间的延长，在搅拌桨和剪切桨搅拌的作用下，3 种加入方式加入的黏合剂分布均匀性均无明显差异。内熔法是3 种黏合剂加入方式中最简便也是目前最常用的熔融高剪切制丸的黏合剂加入方式。

5 工艺因素对微丸性质的影响

高剪切制丸的主要工艺因素有搅拌桨转速、剪切桨转速和制粒时间，熔融制丸则多一个温度因素。

5.1 搅拌速度 搅拌桨的转速范围一般为100 ～500 r/min，对物料的混合以及制粒起最主要作用的是搅拌桨，因此搅拌速度对颗粒的粒径、圆整度、孔隙、硬度、溶解性等起主要影响作用。因此，Pathare 等［27］认为搅拌转速是影响颗粒特性的最主要工艺参数。

以水为黏合剂在搅拌转速为150 ～650 r/min 范围，随着转速的增加，平均粒径减小，溶解度减慢;在转速250 r/min 制得的颗粒圆整度最好;转速从150 r/min 增加至250 r/min，孔隙减少，硬度增加，但从250 r/min 增加至650 r/min，孔隙增加，硬度减小。此外，搅拌转速对颗粒表面光滑度也有影响，以HPC 为黏合剂，650 r/min 制备的颗粒表面比低转速制得的颗粒表面光滑很多，150 r/min制得的颗粒表面很粗糙，有棱角［28］。

5.2 剪切速度 剪切桨的的转速范围为1 000 ～3 000 r/min，主要作用是把大团块打碎，阻止颗粒粒径无限增加，使颗粒粒径保持在一定范围内。因此，剪切桨的转速越大，制得颗粒的粒径越小，一般在制粒初始阶段选择较低的剪切转速，避免物料在未形成具有一定粒径的颗粒时就被打碎，在制粒后期可调大转速，抑制团块的形成。

5.3 制丸时间 制丸时间越长，颗粒挤压得更紧实，孔隙越少，硬度越大，圆整度也越好，平均粒径越大，但是颗粒粒径增加到一定值，就会被剪切桨打碎，因此随着时间的继续延长，粒径会分布在一定的范围而不会无限的增长。文献［29］以淀粉和乳糖的比例为23 ∶77，16%的HPC 水溶液为黏合剂，在搅拌桨转速为350 r/min 的搅拌作用下，制粒时间为9 min 和15 min 的颗粒硬度分别0.75 MPa 和0.88 MPa。

制丸终点为制丸结束的时间点，对于高剪切制丸，终点的判断是整个制丸工艺的关键，影响着小丸的质量和收率，甚至决定着实验的成败。查阅有关文献，目前多用于监测终点的方法有能量消耗［19-30］和搅拌桨扭矩［6］，可通过能量消耗和搅拌桨扭矩的变化来判断小丸处于哪个形成阶段。制粒过程能量消耗曲线变化可分为4 个阶段:1)固体物料表面被液体黏合剂润湿，能耗几乎没变化;2)粉末间形成液架桥，处于合并和增长阶段，能耗增加;3)液态黏合剂填充颗粒孔隙以及迁移至表面，能耗处于平稳期;4)当液相饱和度增加到80% ～100%，颗粒表面塑变形提高，能耗显著增加。用搅拌桨扭矩曲线图记录高剪切制丸工艺整个过程，曲线图描绘了制粒和制丸两个阶段:在开始的制粒阶段，曲线是上升的，直到达到最大值时开始下降，这个最大值意味着已达到制粒终点同时代表着开始制丸，制丸阶段曲线趋于平稳，当曲线出现严重波动时，表示已达到制丸终点。

5.4 温度 温度是熔融高剪切制丸的一个重要工艺参数，包括输入温度和物料温度，物料温度受输入温度以及搅拌速度的影响。物料温度的控制是熔融高剪切制丸成败的关键因素。一般根据选用的黏合剂的熔程来决定物料温度，当物料温度达到黏合剂的熔程范围时，黏合剂呈熔融态起到黏附造粒的作用。物料温度影响黏合剂的黏度和液相饱和度，黏合剂的黏度与温度呈反比的关系，随着物料温度的升高，黏度越低，塑变性好，制得颗粒表面越光滑，液相饱和度也随之增加，小丸的粒径增加［6，31］。适当的物料温度是顺利进行制丸工艺的前提，当物料温度低于黏合剂的熔程，黏合剂不能软化熔融，就不能满足发挥黏合剂的作用;物料温度太高，黏合剂液相饱和度过高，易出现“过湿”现象，导致实验失败。

此外，滚圆机的填料量对小丸性质也有一定的影响。Mangwandi 等［32］研究发现，在同一混合槽内，填料量从31%增加到42%，制得颗粒的平均粒径变小，孔隙减少，硬度增加，崩解时间延长。

6 高剪切制丸技术的应用研究进展

选择亲水亲脂性不同的辅料，用高剪切制丸法可制备出具有提高难溶性药物溶解度的溶出速度和生物利用度的速释制剂，也可制备以减慢药物的释放达到降低血药浓度的缓释制剂。Ochoa 等［33］用茶碱为模型药，分别以亲水性PEG6000 和疏水性的单硬脂酸甘油酯为黏合剂制备成颗粒后压片，结果为用单硬脂酸甘油酯为黏合剂片剂的药物释放显著比用PEG6000 的慢。以疏水性的黏合剂还可制备出具有阻止药物与外界水份接触的防潮制剂。

6.1 速释制剂 处方中加入崩解剂如羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)等使颗粒崩解释放药物，或选择亲水性的辅料如十八醇、聚乙二醇和吐温类，遇水易溶解使小丸内形成诸多孔道，与溶剂接触的表面积增加从而增加药物的溶出速率。当用熔融高剪切制粒技术时，这类辅料就可作为黏合剂，用于水敏感的药物制剂制备。

Passerini 等［21］以二类药物吡喹酮(PZQ)为模型药，分别用PEG4000 和poloxamer 188 为黏合剂的两个处方，用熔融高剪切技术制得的制剂，其药物的体外溶出速率均显著增加。

6.2 缓释制剂 缓释制剂一般选用水不溶的辅料如乙基纤维素(EC)、高黏度的羟丙甲基纤维素(HPMC)和丙烯酸树脂等。或选择疏水性低熔点辅料如硬脂酸、固体石蜡和单硬脂酸甘油酯［34］等，这类辅料在处方中的作用是延缓药物的释放(即阻滞剂)，当用到熔融高速搅拌制粒工艺时，这类辅料就起黏合剂的作用。用熔融高剪切制粒技术制备水溶性药物制剂时，由于药物溶解度大、高渗透性，要制备成缓释制剂所需要的阻滞剂用量一般情况下要增加，也可以同时选择两种或两种以上的阻滞剂，以增加工艺的可行或缓释效果。

Hamdani 等［17］以水溶性的盐酸去氧肾上腺素为模型药，结合Precirol ®ATO5 (熔程46 ～54 ℃)和Compritol ®888 (熔程67 ～72 ℃)，将物料温度控制在50 ℃附近，Precirol®ATO5 熔化起黏合剂的作用，而Compritol ®888 不熔化，有效避免液体过多出现“过湿”现象，又增强了延缓药物释放的作用。许谙等［35］以降血糖药盐酸二甲双胍为模型药，山嵛酸甘油酯为黏合剂和缓释骨架材料，在高效混合制粒机中经加热熔融颗粒压成的缓释片，具有明显的缓释特征，体外释药过程符合零级动力学模型。

除了选择疏水性共聚物为缓释成分外，还可选择低熔点共聚物和水难溶性或水不溶性辅料制备缓释微丸。Ochoa等［36］用PEG6000 为热熔黏合剂，HPMC-K4M 为药物释放阻滞剂，制备了洛伐他丁缓释制剂，其药动学和体外的释放度与上市缓释产品无显著差异。

6.3 防潮制剂 有文献报道，通过选用疏水性黏合剂，用熔融高剪切技术制备的微丸具有一定防潮作用。原理是小丸的表面包裹着一层疏水性的黏合剂，隔离了空气中水分与药物的接触，从而达到防潮的目的。

Kowalski 等［25］用熔融高剪切制丸技术，以易吸潮药物二肽酰肽酶Ⅳ为模型药，亲脂性辅料氢化蓖麻油和硬脂酸的混合物作为黏合剂，制得微丸表面包裹着一层疏水性薄膜，将易吸潮的二肽酰肽酶Ⅳ与空气中的水汽隔离开，防止药物与水分接触而吸潮。

7 总结及展望

高剪切制丸与其他制丸技术相比，具有省工序、操作简单、快速、能耗低、无污染等优点，是一种具有广泛应用价值的制剂技术。熔融高剪切制丸技术是在湿法高剪切制丸技术的基础上改进而来的一项新技术，与湿法高剪切制丸相比，温度是一个更为关键的工艺参数，通过影响黏合剂的物理性质间接影响着小丸的质量。该技术制备的小丸表面包裹着黏合剂，形成一层衣膜，根据选择的黏合剂的性质，无需再进一步包衣，可制备出各种功能的微丸如掩味，口服分散体和结肠释药系统等，使制备程序简便、快捷，避免传统包衣用水和有机溶剂造成溶剂残留，污染环境，制备成本高和生产周期长的缺点。时至现今，虽已有很多的国外实验性文献报道了用熔融高剪切制粒和制丸的成功例子，但对工艺稳定性的控制还不是很成熟，这也许是至今尚未将熔融高剪切制丸技术广泛用于产业化生产的原因之一。近年来，中国也有少数工作者对熔融高剪切制丸进行了相关的实验性研究［34-35，37-38］，表明该项技术已经逐渐引起了国内学者的关注。其中熔融高剪切制丸能克服和弥补湿法高剪切制丸的不足，具有一定的开发应用价值，寄希望国内药物制剂研究工作者对其相关内容进行更加全面、深入的研究，使该技术在生产口服固体制剂领域能得以实际应用。

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