去乳糖奶粉降低重度脱水急性腹泻幼儿治疗失败率——基于14项随机对照试验的Meta分析

王 琳 张崇凡 丁俊杰 黄 瑛

·论著·

去乳糖奶粉降低重度脱水急性腹泻幼儿治疗失败率
——基于14项随机对照试验的Meta分析

王 琳 张崇凡 丁俊杰 黄 瑛

目的 通过Meta分析评价去乳糖奶粉治疗3岁以下儿童急性腹泻的疗效。方法 制定原始文献纳入和排除标准，检索PubMed、 EMBASE、Cochrane图书馆、中国知网和万方数据库，并回溯纳入文献的参考文献，获得去乳糖奶粉治疗幼儿急性腹泻的RCT文献。对文献进行质量评价。以治疗失败率、腹泻病程为主要结局指标，以体重增加量为次要结局指标。采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用RR及其95%CI表示，计量资料以均数差(MD)及其95%CI表示。结果 共检索到339篇文献，14篇RCT文献进入Meta分析。3篇文献未报道具体的随机分配方法，5篇文献结果数据不具完整性，2篇文献存在选择性报告结果，1篇文献有高度的其他偏倚来源。漏斗图检验未见显著发表偏倚。Meta分析结果显示，治疗失败率去乳糖奶粉组显著低于含乳糖奶粉组，RR=0.46,95%CI：0.35～0.60，P<0.000 01，其中包含重度脱水患儿亚组的RR=0.38，95%CI:0.27～0.54。腹泻病程去乳糖奶粉组显著低于含乳糖奶粉组，MD=-0.95 d,95%CI：-1.15～-0.74 d，P<0.000 01。去乳糖奶粉组治疗急性腹泻体重增加不明显。结论 在纠正水和电解质失衡的基础上，去乳糖奶粉可降低幼儿急性腹泻治疗失败率，缩短腹泻病程，特别是重度脱水的急性腹泻幼儿的治疗失败率。如果有更新、更多的高质量临床试验可进一步补充证据。

腹泻； 肠炎； 去乳糖； Meta分析

急性腹泻是造成5岁以下儿童死亡的主要原因之一。2010年全球有760万儿童死亡，其中有11%由腹泻引发[1]。轮状病毒感染是儿童腹泻的常见病因，可导致小肠绒毛损害。乳糖酶是一种存在于小肠上皮细胞微绒毛膜上的糖蛋白，绒毛的损害会导致继发性乳糖酶的缺乏，水和营养物质出现消化吸收功能障碍，从而导致渗透性腹泻。有研究显示中国急性腹泻患儿46%～70%存在继发性乳糖不耐受[2]。含乳糖奶粉喂养会增加乳糖酶负担，使腹泻加重或迁延不愈。目前，治疗急性腹泻的有效方法是在纠正水电解质平衡和营养支持的前提下限制乳糖的摄入。近年来，临床上应用去乳糖奶粉辅助治疗儿童急性腹泻取得较好的效果。

1994年，Brown等[3]的Meta分析显示，去乳糖奶粉可显著降低重度脱水急性腹泻患儿的治疗失败率和病程，而对轻中度脱水患儿疗效不显著。2009年有学者拟对该Meta分析进行更新，且在Cochrane中心注册，但目前尚无相关结果发表。值得注意的是，该Meta分析[3]发表已近20年，国内外相关研究不断积累，本文作者曾于2009年探讨去乳糖奶粉对轻中度脱水急性腹泻婴儿的辅助治疗作用[4]。本文检索相关RCT文献，对该Meta分析进行更新，以期为临床治疗儿童急性腹泻提供当前的、最佳的依据。

1 方法

1.1 工作小组和研究注册 工作小组成员包括循证医学方法学、编辑、临床药理学和儿童消化科医生，对Meta分析的每一步骤进行质量控制，特别是文献纳入排除标准的制定、结局指标的取舍及定义、文献质量评价和文献异质性来源的分析等，遇有分歧协商解决。本Meta分析在PROSPERO网站注册(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)，注册号：CRD42013003896。

1.2 纳入标准 ①符合WHO制定的急性腹泻诊断标准：大便性状改变和(或)每天大便次数≥3次，且病程≤2周；②门诊或住院患儿，年龄≤3岁；③RCT；④一组予去乳糖奶粉(乳糖含量<2%)喂养，一组予含乳糖奶粉喂养，母乳喂养者暂停母乳使用含乳糖奶粉喂养；⑤两组对症支持治疗均为补液、纠正酸碱和电解质平衡，不限制同时使用微生态制剂、黏膜保护剂；⑥中文或英文文献。

1.3 排除标准 ①文献研究对象中有肉眼血便的病例，或进入观察前和观察期间应用抗生素的病例，重度营养不良、休克、全身其他系统感染或有基础疾病需其他治疗的病例；②不能获取全文，或文献内容不充分，与作者沟通未能提供相关信息的文献。

1.4 结局指标

1.4.1 主要结局指标 ①治疗失败率：治疗结束时大便性状或症状(脱水、呕吐)无好转或加重恶化，或大便24 h内≥3次，或门诊治疗需转住院治疗；②腹泻病程：治疗开始至腹泻好转时间，腹泻好转指大便24 h内<3次，或大便性状正常，或症状(脱水、呕吐)消失。

1.4.2 次要结局指标 治疗开始时至结束时体重的变化量。

1.5 文献检索策略 文献检索接受复旦大学图书馆检索专业人员的指导和质量控制。以(急性腹泻 OR 肠炎) AND (儿童 OR 小儿 OR 患儿 OR 婴儿 OR 婴幼儿) AND (去乳糖 OR 无乳糖 OR 免乳糖 OR 不含乳糖 OR豆奶)检索中国知网和万方数据库。以(“Diarrhea/therapy”[Mesh〗 OR “Gastroenteritis/therapy”[Mesh]) AND (lactose* OR non lactose OR soy formula OR soy-based formula[Title/Abstract]) AND ((English[lang] OR Chinese[lang]) AND (“infant”[MeSH Terms] OR “child”[MeSH Terms] OR “adolescent”[MeSH Terms])检索PubMed数据库；以(diarrhea, diarrhoea, gastroenteritis, lactose-free, lactose free, non lactose, soy formula, soy-based formula，limit to child：birth-18 years，limit language in Chinese or English)检索EMBASE和Cochrane图书馆。检索时间均从建库至2013年2月25日。并辅以手工检索回溯参考文献。

1.6 纳入和排除文献 王琳依据文题和摘要进行初步筛选，对可能符合标准的文献阅读全文后再次筛选，通过工作小组讨论最终确定进入分析的文献。

1.7 研究数据截取 ①一般信息：题目、作者、国家；②患儿年龄；③干预措施和样本量；④脱水程度；⑤主要和(或)次要结局指标。

1.8 文献偏倚评价 按照Cochrane系统评价员手册5.2推荐的相关标准评价纳入文献的偏倚，包括7项内容。针对每篇纳入文献，分别做出低度偏倚、不清楚和高度偏倚的判断。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到文献339篇(英文212篇，中文127篇)。14篇RCT文献[4, 7～18](英文13篇，中文1篇)进入Meta分析(图1)。13篇文献通过电子检索，1篇文献通过回溯1994年Meta分析[3]的参考文献纳入。

14篇文献共纳入急性腹泻患儿1 275例，在纠正水电解质平衡和营养支持的前提下，655例使用了去乳糖奶粉喂养，620例使用含乳糖奶粉喂养。2篇文献[9, 11]纳入急性腹泻门诊治疗患儿，12篇文献纳入住院的急性腹泻患儿。纳入文献基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening process

2.2 文献偏倚评价结果 3篇文献[8, 12, 13]未报道具体的随机分配方法。8篇文献[4,7,9,11,14～17]采用了分配隐藏，9篇文献[4,6,7,9,11,14～17]对试验实施者和患者实施盲法，3篇文献[4,6,13]结局指标测量时采用了盲法；文献[15,16]存在选择性报道研究结果。9篇文献[4,6～8,10，12,13,15,17]结果数据具完整性。文献[8]随机失败，去乳糖奶粉组年龄较小、体重较轻，判断为其他偏倚来源，余文献的其他偏倚来源不清楚。

2.3 发表偏倚评价 以治疗失败率为结局指标的文献有13篇[4, 6～13, 15～18]，漏斗图基本对称，无显著发表偏倚(图2)。

图2 治疗失败率的发表偏倚漏斗图

Fig 2 Funnel plot of studies on treatment failure rates

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标

2.4.1.1 治疗失败率 13篇文献[4, 6～13, 15～18]报道了两组儿童急性腹泻的治疗失败率。异质性检验I2=25%，研究间具有同质性，固定效应模型分析显示,去乳糖奶粉组和含乳糖奶粉组治疗失败率差异有统计学意义(RR=0.46，95%CI:0.36～0.60，P<0.000 01)。考虑到急性腹泻患儿脱水的程度对预后有影响，故根据脱水程度行亚组分析，结果显示轻、中度脱水患儿治疗失败率去乳糖奶粉组显著低于含乳糖奶粉组，RR=0.61，95%CI:0.40～0.91，轻、中和重度脱水患儿治疗失败率去乳糖奶粉组亦显著低于含乳糖奶粉组，RR=0.38，95%CI:0.27～0.54 (图3)。

剔除5篇低质量文献[8, 10, 12, 13, 18]后行敏感性分析显示，轻、中度脱水亚组RR=0.60，95%CI:0.38～0.94，轻、中和重度脱水亚组RR=0.35，95%CI：0.18～0.66；与原结果一致。

6篇文献[4, 7, 10, 15, 16, 18]为公司资助并提供去乳糖奶粉，对该6篇文献行Meta分析，结果显示去乳糖奶粉组治疗失败率显著低于含乳糖奶粉组，RR=0.45，95%CI:0.32～0.65，其中2篇文献[15, 16]为阴性结果(RR>1.0)。

图3 去乳糖奶粉和含乳糖奶粉治疗儿童急性腹泻治疗失败率的Meta分析

Fig 3 Meta-analysis of treatment failure rates in children with acute diarrhea between lactose-free and lactose containing groups

2.4.1.2 腹泻病程 9篇文献[4,6,11,13～18]描述了两组急性腹泻的病程。异质性检验I2=77%，研究间存在重度异质性，分析异质性原因可能来源于中文文献[4]，该文献两组同时使用益生菌和黏膜保护剂治疗。以是否使用益生菌和黏膜保护剂行亚组分析，结果显示，未使用益生菌和黏膜保护剂治疗的亚组文献间具同质性，采用固定效应模型分析，结果显示，MD=-0.69 d，95%CI:-0.92～-0.46 d，使用益生菌和黏膜保护剂治疗的亚组，MD=-2.08 d，95%CI:-2.56～-1.60 d(图4)。

2.4.2 次要结局指标 6篇文献[11～13, 15, 17, 18]报道了两组急性腹泻治疗结束时体重的变化量。由于各文献测量体重的方法和单位不一，无法进行合并分析。4篇文献[12, 15, 17, 18]报道两组体重变化量差异无统计学意义(P>0.05)；文献[11]显示在治疗后的第4、7天和腹泻停止时间，去乳糖奶粉组平均体重(g·kg-1入院时体重)低于含乳糖奶粉组，文献[13]显示治疗后2 d去乳糖奶粉组体重增加，含乳糖奶粉组体重降低，但腹泻好转时点两组体重变化量差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

去乳糖奶粉治疗儿童急性腹泻的最早文献可溯源于1968年，1994年发表的Meta分析共纳入了14篇文献。本文Meta分析更严格和清晰的设置了纳入和排除标准，1994年Meta分析纳入的9篇文献再次进入本次Meta分析，另有5篇文献纳入本Meta分析(其中1篇为1989年的文献)，晚近的文献为2009年。本文检索到的中文文献较多，但研究质量均不高，干预措施中多同时添加抗生素，符合纳入条件的文献仅1篇。本文纳入的14篇RCT文献，在随机和分配隐藏的执行上总体较好，采用盲法的文献有9篇，结果数据完整性以及非选择性报道研究结果的符合率也较好。漏斗图检验提示发表偏倚的可能性不大，同时对公司资助的6篇文献分析显示，2篇为阴性结果，提示潜在商业利益的可能性不大。本Meta分析的证据强度为中等。

图4 去乳糖奶粉和含乳糖奶粉治疗儿童急性腹泻病程的Meta分析

Fig 4 Meta-analysis of duration of diarrhea in children with acute diarrhea between lactose-free and lactose containing groups

本Meta分析结果提示，去乳糖奶粉治疗儿童急性腹泻能降低54%的治疗失败率，其中降低轻、中度脱水患儿39%的治疗失败率，但RR值95%CI上限值接近于1，结果存在不精确性，提示对于轻、中度脱水患儿的疗效尚不显著；降低含重度脱水患儿62%的治疗失败率，但I2为56%，存在统计学异质性，由于仅纳入6篇文献，尚无法行亚组分析，考虑异质性可能与该亚组同时包括了重、中和轻度急性腹泻患儿有关。在报道腹泻病程结局指标的9篇RCT文献中，未使用益生菌和黏膜保护剂的亚组去乳糖奶粉喂养能平均缩短腹泻病程16.6 h；联合使用益生菌和黏膜保护剂后腹泻病程平均缩短2.08 d，但仅为1篇文献的结果。体重增加量为本文设定的次要结局指标，同时该指标为腹泻疗效的间接指标，且影响因素较多，本文纳入6篇文献报道了体重增加量，描述性分析显示，两组间体重变化量差异均不显著。

本研究的局限性：①本研究仅纳入中文和英文文献，不能排除语种偏倚造成的影响。②分析治疗失败率根据脱水程度进行亚组分析时，亚组间的脱水程度没有得到较好的体现，特别是在重度脱水组中包含了轻、中度脱水的病例。③大便性状或临床症状均为定性的判断指标，来自于不同的研究间可能会形成观察性偏倚。

致谢：感谢复旦大学医科图书馆文献检索教研室许美荣老师对文献检索的悉心指导和质量控制。

[1]Liu L, Johnson HL, Cousens S, et al. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet,2012,379(9832):2151-2161[2]Fubao Y. Clinical study on infantile lactose intolerance. J Clin Pediatr,2010,28(5):496-498

[3]Brown KH, Peerson JM, Fontaine O. Use of nonhuman milks in the dietary management of young children with acute diarrhea: a meta-analysis of clinical trials. Pediatrics,1994,93(1):17-27

[4]Xu JH(徐家骅)，Huang Y. Efficiency of lactose-free formula feeding as an adjunctive therapy in infants with acute diarrhea. Chin J Contemp Pediatr(中国当代儿科杂志),2009,11(7):532-536

[5]Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimating the mean and variance from the median, range, and the size of a sample. BMC Med Res Methodol,2005,5:13

[6]Sutton RE, Hamilton JR. Tolerance of young children with severe gastroenteritis to dietary lactose: a controlled study. Can Med Assoc J,1968,99(20):980-982

[7]Leake RD, Schroeder KC, Benton DA, et al. Soy-based formula in the treatment of infantile diarrhea. Am J Dis Child,1974,127(3):374-376

[8]Naidoo BT, Chunterpurshad I, Mahyoodeen AB, et al. The use of a soy isolate based formula in the treatment of infantile diarrhoea. J Int Med Res,1981,9(3):232-235

[9]Groothuis JR, Berman S, Chapman J. Effect of carbohydrate ingested on outcome in infants with mild gastroenteritis. J Pediatr,1986,108(6):903-906

[10]Rajah R, Pettifor JM, Noormohamed M, et al. The effect of feeding four different formulae on stool weights in prolonged dehydrating infantile gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1988,7(2):203-207

[11]Bhan MK, Arora NK, Khoshoo V, et al. Comparison of a lactose-free cereal-based formula and cow's milk in infants and children with acute gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1988,7(2):208-213

[12]Quak SH, Low PS, Quah TC, et al. Oral refeeding following acute gastro-enteritis: a clinical trial using four refeeding regimes. Ann Trop Paediatr,1989,9(3):152-155

[13]Conway SP, Ireson A. Acute gastroenteritis in well nourished infants: comparison of four feeding regimens. Arch Dis Child,1989,64(1):87-91

[14]Haffejee IE. Cow's milk-based formula, human milk, and soya feeds in acute infantile diarrhea: a therapeutic trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1990,10(2):193-198

[15]Brown KH, Perez F, Gastanaduy AS. Clinical trial of modified whole milk, lactose-hydrolyzed whole milk, or cereal-milk mixtures for the dietary management of acute childhood diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1991,12(3):340-350

[16]Wall CR, Webster J, Quirk P, et al. The nutritional management of acute diarrhea in young infants: effect of carbohydrate ingested. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1994,19(2):170-174

[17]Allen UD, Mcleod K, Wang EE. Cow's milk versus soy-based formula in mild and moderate diarrhea: a randomized, controlled trial. Acta Paediatr,1994,83(2):183-187

[18]Fayad IM, Hashem M, Hussein A, et al. Comparison of soy-based formulas with lactose and with sucrose in the treatment of acute diarrhea in infants. Arch Pediatr Adolesc Med,1999,153(7):675-680

Lactose-free formulas could reduce treatment failure rates of acute diarrhea with severe dehydration in infants：a meta-analysis based on 14 randomized controlled trials

WANGLing,ZHANGChong-fan,DINGJun-jie,HUANGYing

(DepartmentofGastroenterology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai, 201102，China)

HUANG Ying，E-mail:yhuang@815@163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical outcomes of lactose-free formulas in the treatment of children suffering from acute diarrhea.MethodsMEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library and Chinese databases of CNKI, Wanfang Database were searched from their inception to February 2013. Reference lists of relevant trials were also scanned manually. Randomized controlled trials involving lactose-free formulas for the treatment of acute diarrhea for children younger than 3 years old were enrolled into this review. Treatment failure rates and duration of diarrhea were extracted as primary outcome, and weight gain as secondary outcome. Data were synthesized and analyzed by using the Review Manager software. The risks of bias of the included trials were assessed.ResultsA total of 14 studies involving 1 275 participants, published in Chinese and English, were included in the meta-analysis. Funnel plot showed there was no apparent publication bias. Treatment failure rates were lower for lactose-free formulas compared with lactose containing formulas (risk ratio: 0.46, 95% confidence interval：0.35-0.60,P<0.000 01), especially for subgroup with all degrees of dehydration. Those who

lactose-free formulas in comparison with lactose containing formulas had shorter duration of diarrhea (days) (mean difference:-0.95, 95% confidence interval:-1.15 to -0.74,P<0.000 01). No significant increase in weight gain was observed during dietary treatment of lactose-free formulas according to six included trials.ConclusionCompared with lactose containing formulas, lactose-free formulas were more effective in decreasing treatment failure rates of acute diarrhea and shortening duration of the illness, especially in reducing the treatment failure rates for infants with severe dehydration. More new and high-quality clinical trials should be taken to provide further evidence.

Diarrhea; Gastroenteritis; Lactose-free; Meta-analysis

复旦大学附属儿科医院消化科 上海，201102

黄瑛，E-mail: yhuang@815@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.06.000

2013-06-17

2013-10-12)

丁俊杰)